La muerte súbita cardíaca y el deterioro progresivo de la función ventricular izquierda son problemas clínicos graves para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Los beta bloqueantes y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina mejoran el estado funcional y reducen la mortalidad de estos pacientes. La amiodarona mostró ser eficaz para las arritmias ventriculares en los pacientes con disfunción ventricular izquierda, aunque los resultados obtenidos en los ensayos clínicos son discutibles en dicho aspecto. Los estudios más recientes no pudieron demostrar alguna eficacia adicional, excepto por la disminución de la frecuencia cardíaca, la prevención de arritmias letales y un mejor costo-efectividad. Las distintas conclusiones pueden deberse a las acciones pleiotrópicas de la amiodarona.
Las causas específicas de insuficiencia cardíaca pueden caracterizar la naturaleza de la remodelación ventricular izquierda, el curso clínico y la respuesta al tratamiento.

En las ratas, la miocarditis autoinmune experimental lleva a la insuficiencia cardíaca crónica como la miocardiopatía dilatada posterior a la resolución de la inflamación. La amiodarona ha sido estudiada en muchos modelos animales y mostró algunos efectos beneficiosos, pero el modo en que la droga mejora la función cardíaca o la insuficiencia cardíaca todavía no es claro. En este estudio se evaluaron los efectos de la amiodarona sobre la remodelación ventricular izquierda y la función cardíaca en la miocardiopatía inflamatoria.
La tomografía computarizada por emisión de fotón único y la utilización de la metaiodobencilguanidina (MIBG) radiomarcada, un análogo de la noradrenalina que presenta la misma afinidad por los nervios simpáticos, permite el análisis cuantitativo de la función noradrenérgica respecto de su liberación y recaptación presináptica. La acumulación miocárdica del MIBG y su tasa de lavado son indicadores útiles para evaluar la gravedad de la miocardiopatía dilatada y la respuesta al tratamiento con beta bloqueantes.

Las ratas fueron tratadas con amiodarona oral por 6 semanas. Se determinó la función cardíaca, la remodelación ventricular izquierda y la función simpática cardíaca con el [I125] MIBG.

Se diseñaron los siguientes grupos: ratas con insuficiencia cardíaca crónica tratadas con amiodarona en muy bajas dosis (5 mg/kg/día; n = 8), con amiodarona en dosis estándar (50 mg/kg/día, n = 8), con vehículo (metilcelulosa 0.5 mg/día,
n = 8) y un grupo control de ratas normales ajustado por edad (n = 4).

Resultados

Ninguna rata murió durante la fase crónica. Los intervalos RR, PR y QRS no difirieron en los 3 grupos. El intervalo QT fue prolongado en el grupo medicado con amiodarona 50 mg comparado al que recibió sólo el vehículo (100.2 ± 2.1 versus 85.4 ± 4.0 ms, p < 0.01). El intervalo RR también resultó mayor en este grupo, pero las diferencias no fueron significativas en el aspecto estadístico (206.4 ± 8.6 versus 173.0 ± 9.1 ms).

Función cardíaca y parámetros neurohumorales
En el grupo medicado con 50 mg, la presión arterial sistémica aumentó y la presión venosa central disminuyó, comparado al grupo de ratas no medicado. El valor absoluto de la tasa de contracción isovolumétrica también fue más alto en el grupo de 50 mg. La expresión miocárdica del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del péptido natriurético auricular de la rata (r-ANP) fue menor en este grupo que las que recibieron el vehículo. Los fenotipos MHC (cadenas pesadas de miosina) cambiaron de acuerdo al deterioro de la función ventricular izquierda y la mejor respuesta al tratamiento. En el grupo medicado con 50 mg de amiodarona, la expresión del ARNm de la alfa-MHC aumentó, la de la beta-MHC disminuyó y la relación alfa-MHC/beta-MHC se incrementó. El grupo medicado con 5 mg de amiodarona no mostró cambios significativos respecto del grupo no medicado en los parámetros hemodinámicos, excepto en la presión sistólica y en la presión arterial media, aunque la relación alfa-MHC/beta-MHC aumentó.

Remodelación ventricular y citoquinas
En el grupo que recibió amiodarona 50 mg el peso ventricular resultó menor que el de las ratas no medicadas. El peso ventricular corregido por el peso corporal también fue menor. La amiodarona abolió la hipertrofia de los cardiomiocitos. El ancho de estas células fue menor en las ratas medicadas con 50 mg que las que recibieron el vehículo. La expresión del ARNm del colágeno tipo III y del TGF (factor transformador del crecimiento)-beta1 del tejido miocárdico disminuyó en el grupo de 50 mg y la del TNF (factor de necrosis tumoral)-alfa e IL-6 no difirieron entre los grupos.

Función simpática cardíaca
La distribución de la MIBG fue homogénea en las ratas normales y su acumulación disminuyó en forma progresiva conforme al daño miocárdico en las ratas con insuficiencia cardíaca crónica.
La captación de MIBG fue menor en el grupo medicado con el vehículo.
La tasa de lavado temprana (WR1) fue similar entre el grupo no medicado y el control; la tasa de lavado tardía (WR2) y la WR total fue más acelerada y la acumulación tardía a los 240 minutos fue inferior de manera significativa en las ratas medicadas con el vehículo comparadas a las ratas control.

El tratamiento con amiodarona a largo plazo disminuyó la captación inicial a los 10 minutos en las ratas normales. La WR1 disminuyó en forma significativa con el tratamiento tanto en las ratas control como en las medicadas con el vehículo, y la acumulación aumentó a los 30 minutos.

Las catecolaminas cardíacas, disminuidas en el inicio en las ratas con insuficiencia cardíaca crónica, aumentaron tras el tratamiento con la amiodarona. El tratamiento a largo plazo aumentó los niveles de noradrenalina y adrenalina en el tejido cardíaco en las ratas normales y las insuficientes cardíacas crónicas.

Discusión

En este estudio, la amiodarona previno la remodelación ventricular izquierda y mejoró la función cardíaca en ratas con miocardiopatía dilatada posterior a miocarditis autoinmune.
La restauración de la relación alfa-MHC/beta-MHC a favor de la primera quizá contribuyó al mejoramiento de la función cardíaca. También se mostró una disminución significativa del TGF-beta1 tras el tratamiento con amiodarona, lo que podría contribuir en forma parcial al cambio fenotípico de la MHC, que parece importante para prevenir la remodelación ventricular izquierda con el tratamiento a largo plazo. Los resultados también indicaron que la amiodarona mejoró la función cardíaca simpática con una tasa excedente de noradrenalina baja en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Cabe destacar que el fármaco cambió el pico de acumulación de 10 a 30 minutos. Este efecto sobre la cinética de la MIBG se observó tanto en las ratas normales como en las que sufrieron insuficiencias cardíacas crónicas. Hay dos mecanismos que explican este hecho: uno es que la amiodarona retarda la captación inicial de la MIBG . En principio, el sistema de captación 2 se demora por ser de difusión pasiva y de recambio rápido, mientras que el sistema de captación 1 es de llenado de largo plazo en las vesículas de almacenamiento. El otro mecanismo postulado es que la amiodarona estimula al sistema de captación 1, el cual presenta un componente dual de recaptación y liberación, en donde un mecanismo de recaptación neuronal reversible media -que, a su vez, lo promueve la inhibición de la ATPasa sodio-potasio durante la isquemia miocárdica- el almacenamiento vesicular.

Los efectos antiadrenérgicos de la amiodarona son distintos a los de los beta bloqueantes, debido a que es una droga no competitiva y aditiva con los efectos de los segundos. La amiodarona ejerce distintas acciones sobre la actividad vagal y simpática, como el bloqueo específico de los canales de sodio y calcio, la inhibición del receptor muscarínico activado por la corriente de potasio y una acción simpaticolítica similar a la de la reserpina. Estos efectos pueden suprimir el automatismo del nódulo sinusal y el tono simpático. Luego de la administración intravenosa de amiodarona se observaron hipotensión, disminución de la frecuencia cardíaca y de la respuesta inotrópica del ventrículo a la activación simpática.
En este estudio, el tratamiento a largo plazo mejoró la función sistólica ventricular izquierda, según lo demostrado por el aumento del dP/dt positivo. Es posible que mantener la noradrenalina dentro del corazón y el cambio del fenotipo de la miosina cardíaca quizá contribuya al refuerzo de la contractilidad y el mejoramiento de los parámetros hemodinámicos. Sin embargo, se debe ser cauto en la extrapolación de estos resultados de laboratorio a la clínica médica, ya que hasta el momento no se evaluaron en los seres humanos.

En conclusión, el tratamiento con amiodarona en el largo plazo suprimió la remodelación ventricular izquierda y mejoró la función cardíaca de las ratas con miocardiopatía dilatada posterior a la miocarditis autoinmune. Según los autores, el análisis in vivo de la función cardíaca simpática a través de la MIBG mostró una WR baja y un aumento posterior de la acumulación de la MIBG. Por lo tanto, el tratamiento con amiodarona puede resultar beneficioso para la insuficiencia cardíaca crónica.