Introducción y objetivos

En el presente artículo se describen las recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar (TBP) elaboradas por el International College of Neuro-Psychopharmacology. Se incluyen una revisión sistemática de la literatura especializada y los resultados de los estudios aleatorizados y controlados con placebo sobre el tratamiento de los pacientes en las diferentes etapas de la enfermedad. Finalmente, se clasifican las opciones terapéuticas según su eficacia y tolerabilidad y se presenta un algoritmo que debe ser evaluado en la práctica clínica.

Las recomendaciones de elaboraron mediante la búsqueda sistemática de información obtenida en estudios controlados y aleatorizados, análisis post hoc de dichos estudios, metanálisis y revisiones y recomendaciones terapéuticas anteriores. Se buscó información en la base de datos MEDLINE; se seleccionaron 57 artículos relacionados con las recomendaciones y 569 publicaciones sobre estudios controlados y aleatorizados, entre otros.

Manía aguda

Monoterapia

La monoterapia con litio en los pacientes con manía aguda es eficaz, aunque el efecto terapéutico es más tardío respecto de lo observado con la administración de antipsicóticos. No se cuenta con información específica sobre su eficacia en los pacientes con cuadros mixtos.

Es posible que el efecto terapéutico se produzca sobre los síntomas maníacos y psicóticos y no sobre los depresivos. La discontinuación del tratamiento con litio se vinculó muchas veces a la aparición de efectos adversos, como náuseas, vómitos, mareos, cefaleas, insomnio, temblor y diarrea.

La monoterapia con valproato fue útil en los pacientes con manía aguda. Se desconoce su efecto sobre los síntomas psicóticos, pero no parece tener un efecto positivo sobre los síntomas depresivos. Los efectos adversos más frecuentes fueron somnolencia, náuseas, mareos y estreñimiento.

La eficacia y la seguridad de la carbamazepina en los pacientes con manía se confirmaron en diferentes estudios. El fármaco también sería beneficioso en presencia de síntomas depresivos concomitantes. Los efectos adversos más frecuentes incluyen mareos, náuseas, somnolencia e hipercolesterolemia.

La clorpromazina resultó eficaz en los pacientes con manía aguda, con una acción más rápida en comparación con el litio. En cuanto al haloperidol, también se informó su eficacia y seguridad, sobre todo en los pacientes con síntomas psicóticos, aunque se observó un aumento del riesgo de depresión a corto plazo. Debe considerarse que puede provocar síntomas extrapiramidales, aumento ponderal y somnolencia, entre otros efectos adversos.

La olanzapina también fue eficaz en los pacientes con manía o con episodios mixtos aun en presencia de síntomas psicóticos, en tanto que la quetiapina también lo fue en los pacientes con manía aguda y depresión concomitante. El uso de aripiprazol fue eficaz en la mayoría de los estudios efectuados en pacientes con cuadros agudos maníacos o mixtos, incluso en aquellos con ciclado rápido, en tanto que el uso de risperidona se asoció con eficacia terapéutica en los pacientes con manía y síntomas depresivos. Otros antipsicóticos eficaces en pacientes con manía aguda son la ziprasidona, la asenapina, la paliperidona y la cariprazina.

Los estudios de comparación entre los diferentes fármacos indicaron una asociación entre la eficacia y la frecuencia de efectos adversos. Hasta el momento no se cuenta con datos concluyentes, aunque puede sugerirse que los antipsicóticos y el litio son más eficaces que el valproato y la carbamazepina, a menos que se empleen dosis de carga de estos últimos. Además, los antipsicóticos tienen una acción más rápida que otros fármacos. En cuanto al efecto sobre la depresión, el haloperidol la generaría con mayor frecuencia.

Tratamiento combinado

La combinación de valproato con antipsicóticos típicos se asoció con un aumento de los índices de respuesta en los pacientes con manía aguda en comparación con la monoterapia con un estabilizador del estado de ánimo. Lo mismo se observó al combinar litio con quetiapina o con haloperidol, lorazepam, carbamazepina, tamoxifeno y alopurinol. En cambio, la combinación de antipsicóticos con carbamazepina no brindó ventajas, posiblemente debido a que esta última induce el metabolismo y disminuye el nivel plasmático de los antipsicóticos.

Debe considerarse que la combinación de fármacos aumenta el riesgo de efectos adversos. Puede indicarse que la combinación de antipsicóticos con litio o valproato es casi siempre beneficiosa, en tanto que el tamoxifeno y el alopurinol son útiles para combinar con estabilizadores del estado de ánimo. En los pacientes con respuesta parcial o cuadros resistentes, puede recomendarse el agregado de ciertos antipsicóticos al tratamiento con litio o valproato, el uso de alopurinol o la combinación de litio con carbamazepina u oxcarbazepina, aunque es necesario contar con más estudios al respecto.

Depresión bipolar aguda

Monoterapia

Los resultados sobre la monoterapia con litio en los pacientes con depresión bipolar son confusos. Según lo hallado en un estudio reciente, el fármaco no resultaría útil. En cuanto a los antiepilépticos, es posible que el valproato sea eficaz, en especial en los pacientes con TBP de tipo I o en presencia de ansiedad, aunque no se cuenta con información suficiente al respecto.

La carbamazepina también fue útil, pero no hay estudios suficientes sobre su eficacia, en tanto que la lamotrigina no sería de valor en los pacientes con depresión bipolar aguda. No se recomienda la monoterapia antidepresiva en los pacientes con depresión bipolar, ya que la información no es concluyente y hay riesgo de viraje maníaco o hipomaníaco.

Hasta el momento, no se conoce con certeza la utilidad de la monoterapia con olanzapina en los pacientes con depresión bipolar. En cambio, la quetiapina resultó eficaz en presencia de depresión bipolar, aun en los pacientes con ansiedad comórbida. Tampoco hay datos concluyentes sobre la utilidad del aripiprazol en los pacientes con depresión bipolar y la ziprasidona no resultaría útil.

La lurasidona tuvo un efecto favorable sobre los síntomas depresivos y de ansiedad en los pacientes con TBP, pero es necesaria más información al respecto. En general se desaconseja el uso de monoterapia en la depresión bipolar.

Tratamiento combinado

Según los datos disponibles, la combinación de olanzapina y fluoxetina es superior en comparación con la monoterapia con olanzapina en los pacientes con depresión bipolar. El agregado de pramipexol al tratamiento con litio o valproato fue de utilidad en los pacientes bipolares de tipo II con depresión aguda. También se informó la utilidad del agregado de inositol al tratamiento con litio o valproato.

Los pacientes que presentan un episodio depresivo y reciben litio pueden beneficiarse con el agregado de lamotrigina, L-sulpirida u oxcarbazepina. En cambio, la imipramina no resultó útil y, al igual que la venlafaxina, se asoció con un aumento del riesgo de viraje del estado de ánimo. En otro estudio se informó la utilidad del agregado de modafinilo o armodafinilo al tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo en pacientes con depresión bipolar. Es necesario contar con estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas.

Terapia de mantenimiento

Monoterapia

La monoterapia de mantenimiento con litio es útil en los pacientes con TBP. La información sobre el uso de valproato y carbamazepina es confusa, en tanto que la lamotrigina resultó eficaz para la prevención de las recaídas depresivas, no así de las maníacas. En cuanto a los antidepresivos, se informaron resultados negativos con el uso de imipramina y positivos ante la monoterapia con fluoxetina. La olanzapina y la quetiapina fueron eficaces para evitar los episodios maníacos y depresivos, y el aripiprazol fue de utilidad para la prevención de los episodios maníacos.

Tratamiento combinado

Los datos disponibles no indican la superioridad del tratamiento combinado en comparación con la monoterapia, aunque los pacientes que logran la estabilidad con la combinación de fármacos pueden empeorar al recibir monoterapia. Además, la combinación de quetiapina o ziprasidona con un estabilizador del estado de ánimo puede resultar superior en comparación con la monoterapia estabilizadora. El tratamiento complementario con fenitoína, gabapentina, asenapina o N-acetilcisteína también podría ser de utilidad en determinados pacientes.

Episodios mixtos y ciclado rápido

Los fármacos eficaces para el tratamiento de los pacientes que presentan episodios mixtos serían el aripiprazol, la carbamazepina, la asenapina y la ziprasidona. La olanzapina, la risperidona, la paliperidona y el valproato fueron útiles para mejorar el componente maníaco, en tanto que la eficacia para aliviar los síntomas depresivos no pudo constatarse.

La combinación de olanzapina y litio fue de utilidad para el tratamiento de ambos componentes sintomáticos, pero se requieren más estudios al respecto. La olanzapina puede ser útil para la terapia de mantenimiento de los pacientes que presentan episodios mixtos, al igual que la combinación de quetiapina y litio o valproato, en tanto que la monoterapia con aripiprazol, litio y valproato no fue de utilidad.

Los pacientes cicladores rápidos que presentan episodios agudos pueden obtener beneficios del tratamiento con olanzapina, aripiprazol o quetiapina. La combinación de litio y carbamazepina también puede ser beneficiosa, en tanto que algunos autores consideran que el divalproato es más eficaz que el litio a largo plazo en estos pacientes. Por último, se informó la utilidad del tratamiento combinado con quetiapina y litio o divalproato.

Tratamiento no farmacológico

La información sobre la utilidad de la psicoterapia complementaria en los pacientes con TBP es limitada. La terapia cognitivo-conductual (TCC) no parece brindar beneficios significativos a largo plazo, aunque puede ser útil en los pacientes que cursan la fase depresiva aguda del TBP o que presentan insomnio. La psicoeducación puede evitar las recaídas en los pacientes que alcanzaron la remisión clínica. No se cuenta con información concluyente sobre las ventajas de otros tipos de psicoterapias en los pacientes con TBP.

Algoritmo terapéutico para los pacientes con TBP

Los pacientes que presentan cuadros de manía aguda deben interrumpir el tratamiento antidepresivo. En caso de ciclado rápido, se recomienda iniciar el tratamiento con aripiprazol, quetiapina o valproato. En ausencia de respuesta, puede administrarse olanzapina o litio y, de no resultar útil, combinar litio o valproato con quetiapina o risperidona. Los pacientes no cicladores rápidos con síntomas psicóticos pueden recibir monoterapia con aripiprazol, cariprazina, paliperidona, quetiapina o risperidona.

En ausencia de respuesta se recomienda administrar monoterapia con haloperidol, litio, olanzapina o ziprasidona, o combinar el litio o el valproato con aripiprazol, haloperidol u olanzapina. También puede ser útil combinar litio con alopurinol o valproato con un antipsicótico típico. Los pacientes sin ciclado rápido ni características psicóticas pueden obtener resultados favorables ante un tratamiento similar al administrado a los pacientes con características psicóticas.

También puede administrarse la monoterapia con valproato o asenapina y, en segundo lugar, la monoterapia con carbamazepina o la combinación de valproato con asenapina. Los pacientes con características mixtas deben recibir como primera opción monoterapia con quetiapina o risperidona y, en ausencia de respuesta, monoterapia con olanzapina. En presencia de un episodio mixto, se recomienda administrar tratamiento combinado con olanzapina y valproato o litio. En segundo lugar puede ser útil la monoterapia con olanzapina, aripiprazol o carbamazepina.

Los pacientes con depresión bipolar aguda deben recibir, como primera opción, quetiapina o lurasidona. En ausencia de respuesta se recomienda agregar un estabilizador del estado de ánimo, modafinilo o pramipexol. También pueden ser útiles la combinación de litio y lamotrigina, la monoterapia con olanzapina o la combinación de olanzapina y fluoxetina. En tercer lugar, se recomienda la monoterapia con valproato, aripiprazol, imipramina, fenelzina, carbamazepina o lamotrigina o la combinación de litio y L-sulpirida.

Los cicladores rápidos con TBP de tipo I o II deberían recibir valproato o litio, respectivamente, si no hay respuesta a las opciones de primera línea. En ausencia de ciclado rápido, los pacientes con TBP de tipo II que no responden al tratamiento de primera línea pueden recibir monoterapia con escitalopram o fluoxetina.

Durante la terapia de mantenimiento, los pacientes con polaridad predominantemente depresiva pueden recibir monoterapia con quetiapina u olanzapina. Ante la falta de respuesta se recomienda agregar fluoxetina o lamotrigina y, en tercer lugar, N-acetilcisteína. Si la polaridad predominante es maníaca, la opción de primera línea es la monoterapia con litio, aripiprazol, olanzapina, paliperidona, quetiapina o risperidona.

En ausencia de respuesta se puede agregar litio o combinarlo con carbamazepina o administrar quetiapina combinada con litio o valproato. Los pacientes con episodios mixtos frecuentes pueden ser tratados con litio en forma complementaria o recibir tratamiento combinado con litio y carbamazepina o con quetiapina y litio o valproato. La primera opción para el tratamiento de los cicladores rápidos es la monoterapia con litio. De no observarse respuesta, se recomienda el agregado de valproato, carbamazepina o lamotrigina. Tanto la terapia cognitivo-conductual como la psicoeducación pueden aplicarse de acuerdo con el criterio profesional y la preferencia del paciente.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica