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Resumen
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► INTRODUCCIÓN
El Diabetes Prevention Program - Programa de prevención de la diabetes- (DPP por las siglas del inglés; 1996–2001), es un estudio aleatorizado, controlado cuyo objetivo fue prevenir o retrasar el inicio de la diabetes tipo 2. La metformina se eligió como una de las intervenciones, sobre la base de su mecanismo de acción y su seguridad y tolerabilidad aceptables.
Las otras ramas del tratamiento fueron la intervención en los hábitos de vida o el placebo [1, 2]. La posibilidad de prevenir la diabetes o retrasar su inicio en adultos de alto riesgo se planteó durante décadas. Se efectuaron pequeños estudios aleatorizados con fenformina o tolbutamida en las décadas de 1960/70, pero no fueron concluyentes [3–5]. Estudios posteriores más grandes efectuaron intervenciones en los hábitos de vida que fueron eficaces [6, 7]. El DPP fue el primer estudio importante de prevención de la diabetes con metformina [2].
El DPP/Diabetes Prevention Program Outcomes Study – DPP/Estudio de resultados del programa de prevención de la diabetes- (DPPOS por las sigas del inglés) es el mayor estudio clínico controlado de metformina en una población con alto riesgo de contraer diabetes y también el estudio más prolongado de metformina para cualquier indicación.
Este artículo se centra sobre los efectos de la metformina en la prevención de la diabetes, sus efectos glucémicos y cardiometabólicos prolongados y su seguridad en el DPP/DPPOS.
► PANORAMA DEL DPP/DPPOS
♦ Diseño del estudio
El DPP incorporó 3234 participantes de 25 años o más con alto riesgo de contraer diabetes, definida como intolerancia a la glucosa, con hiperglucemia en ayunas. (5,3–6,9 mmol/l) y un IMC de 24 kg/m2 o mayor. Los participantes fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 1082), metformina (n = 1073) 850 mg dos veces al día o intervención intensiva en los hábitos de vida (n = 1079), con el objetivo de obtener un descenso de peso del 7% mediante una dieta hipocalórica, hipograsa y ≥150 min/semana de actividad física de intensidad moderada [2].
El diagnóstico de diabetes se basó sobre una prueba anual de tolerancia a la glucosa oral y pruebas semianuales de glucemia en ayunas, con el empleo de los criterios diagnósticos de la ADA, donde el diagnóstico debía ser confirmado con la repetición de la prueba [11]. Ante el diagnóstico de diabetes y la glucemia en ayunas ≥7,8 mmol/l la medicación del estudio se suspendió y el participante se derivó a su médico para continuar el tratamiento [2].
El DPP se dio por finalizado en 2001, un año antes de lo planeado debido a que se demostró la eficacia tanto de la metformina como de la intervención en los hábitos de vida [2] El 88% (n = 2776) de los participantes idóneos del DPP continuaron el seguimiento en el DPPOS, en el que se suspendió el placebo, aquellos antes asignados a metformina recibieron metformina 850 mg dos veces al día (ahora sin ciego) y se reforzaron intermitentemente los mensajes sobre hábitos de vida.
La metformina proporcionada por el estudio se suspendió si se diagnosticó diabetes y la HbA1c era ≥7% (≥53 mmol/mol), por consiguiente fue necesario el tratamiento por el médico del participante [8]. Los resultados en el DPPOS de 2002 a 2013 se centraron en los efectos a largo plazo de las intervenciones para la prevención de la diabetes, las complicaciones microvasculares asociadas con la misma [9] y los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV).
♦ Características de los participantes
El DPP incorporó intencionalmente una población heterogénea, con el 45% de minorías raciales o étnicas, el 20% de 60 años o más y el 68% de mujeres, entre ellas 350 mujeres con antecedentes de diabetes gestacional. La media de la edad a la aleatorización fue de 51 años y el IMC medio fue de 34 kg/m2. La glucemia media en ayunas media fue 5,9 mmol/l y la HbA1c al inicio fue 5,9% (41 mmol/mol). El sexo, la distribución étnica y los factores de riesgo de diabetes fueron similares entre las ramas del tratamiento aleatorizado [2].
♦ Exposición a la metformina
A fin de conocer los efectos de la metformina en el tiempo es esencial separar la exposición del estudio y la que no pertenece al mismo, así como recordar que los participantes del DPP/DPPOS que contrajeron diabetes fuero tratados ulteriormente por sus médicos, a menudo con metformina que no ´pertenecía al estudio.
A los 15 años de la aleatorización el 37% de los participantes originales que habían recibido placebo habían sido tratados con metformina por sus médicos, la gran mayoría con el diagnóstico de diabetes. La exposición media, incluidas la metformina del estudio y la que no pertenecía al mismo, desde 1996 a 2013, continuó siendo muy distinta: 10,7 vs 2,3 años- metformina en los grupos metformina vs placebo [9].
Durante el DPP, la adherencia terapéutica a la metformina, (tomar por lo menos el 80% de los comprimidos del estudio asignados), fue del 72% [2]. Otro 10–15% de los participantes tomó algo de metformina, si bien menos del 80% de los comprimidos asignados. La adherencia a la metformina descendió a un promedio del 49% durante el DPPOS (2002–2013) [9].
► RESULTADOS
♦ Efectos de la metformina sobre la prevención de la diabetes
En 2002, el DPP publicó sus datos principales de la fase de tratamiento enmascarado y mostró que los grupos de intervención intensiva sobre los hábitos de vida y los grupos metformina tuvieron menor incidencia de diabetes que el grupo placebo (58% y 31%, respectivamente) [2]. Después, el DPPOS estudió los efectos a más largo plazo de la metformina y mostró mmmenor eficacia para disminuir el riesgo en relación con el placebo durante 10 y 15 años después de la aleatorización. [8, 9].
La incidencia de diabetes durante el DPP fue de 7,8 casos por 100 años-persona en el grupo metformina y 11,0 casos por 100 años- persona en el grupo placebo [2], y disminuyó en el DPPOS (2002–2008) a 4,9 casos por 100 años- persona para la metformina y 5,6 casos por 100 años -persona para el placebo [8], estabilizándose a partir allí. Esta reducida incidencia de diabetes se aproxima a los cinco casos por 100 años-persona observada en el grupo de hábitos de vida durante el DPP, que permaneció casi constante a través del DPP/DPPOS [9].
El puntaje de riesgo genético promedio, derivado de 34 variantes genéticas asociadas con la diabetes tipo 2, disminuyó en el tiempo entre los participantes que seguían sin diabetes en el DPP/DPPOS, en ambos grupos, el grupo metformina y el grupo placebo [13]. Esto sucede porque la menor incidencia anual de diabetes observada en el DPPOS no se debió totalmente al efecto de la intervención en los hábitos de vida durante la transición al DPPOS, sino, en parte, debido al ‘agotamiento de los susceptibles’, o a que la diabetes se manifestó en las personas más susceptibles a la misma durante el DPP y que los restantes participantes del DPPOS eran menos susceptibles a la diabetes [13].
♦ Efectos de la metformina sobre la prevención o el retraso de la diabetes en subgrupos de interés
El DPP no tuvo potencia para evaluar la significación de los efectos en los subgrupos. No obstante, el examen de los efectos del tratamiento en subgrupos de cohortes reveló heterogeneidad significativa. Por ejemplo, los participantes obesos con IMC ≥35 kg/m2 respondieron mejor a la metformina que al placebo, con reducción del riesgo de diabetes del 53%, pero solo reducción del 3% en aquellos con IMC de 22 a <30 kg/m2.
Además, aquellos con mayor glucemia en ayunas (6,1–6,9 mmol/l) tuvieron mayor reducción del riesgo con metformina (48%) que aquellos con glucemia en ayunas de 5,3–6,1 mmol/l (15% de reducción del riesgo). La metformina pareció ser más eficaz en participantes más jóvenes en relación con el placebo, disminuyendo el inicio de la diabetes en un 44% en los de 25–44 años vs el 11% en los ≥60 años al ingreso al estudio.
Durante el DPP, las mujeres con antecedentes de diabetes gestacional aleatorizadas a placebo tuvieron un 71% mayor riesgo de diabetes que las mujeres que tuvieron hijos sin estos antecedentes, a pesar de valores similares de glucemia en ayunas y de glucemia en ayunas a las 2 horas al inicio [14].
Se observa heterogeneidad significativa en respuesta a la metformina con disminución del 50% en la incidencia de diabetes en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional y de 14% en mujeres que tuvieron hijos sin estos antecedentes. Diez años de seguimiento en el DPPOS confirmaron estos efectos, demostrando un riesgo sostenido y relativamente mayor de diabetes en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional, que disminuyó en un 40% con metformina [15].
Parte del efecto preventivo de la diabetes de la metformina se atribuye el descenso de peso, que fue duradero
♦ Conocimientos del DPP/DPPOS sobre cómo la metformina previene o retrasa la diabetes
≈ ¿Efecto farmacológico agudo o mejora de la fisiopatología?
Durante el DPP, las evaluaciones se efectuaron sin interrumpir la medicación del estudio (placebo o metformina), salvo en la mañana de las pruebas de glucemia. Por eso, algún o todo el efecto de la metformina pudo haber sido un efecto transitorio del tratamiento farmacológico que enmascaró la diabetes, en vez de un verdadero retraso del inicio de la diabetes.
El DPP consideró esa cuestión y repitió las pruebas con los participantes que no habían contraído diabetes al término del estudio, 1–2 semanas después de suspender la metformina. Tras este período de depuración farmacológica la incidencia de diabetes se redujo un 25%, comparada con la reducción del 31% observada en el análisis principal, lo que sugiere un efecto más duradero del tratamiento con metformina sobre el metabolismo de la glucosa [16].
≈ Explicación de los efectos inducidos por la metformina Parte del efecto preventivo de la diabetes de la metformina se atribuye el descenso de peso, que fue duradero en el DPP/ DPPOS [2, 8, 9]. Este descenso explicó el 64% del efecto favorable de la metformina sobre el riesgo de diabetes al término del DPP [17]. Los cambios favorables se observaron también en otras mediciones como la circunferencia de la cintura y el índice cintura cadera, y en la insulina y la proinsulina en ayunas [17].
No se observaron diferencias en la actividad física o la dieta informadas por el paciente o en la secreción de insulina medida por el índice insulinógeno entre los grupos metformina y placebo. La combinación del descenso de peso, las concentraciones de insulina y proinsulina y otros factores metabólicos explicaron el 81% de los resultados favorables con metformina [17].
Las mejoras de la glucemia en ayunas y de la sensibilidad estimada a la insulina con la metformina se pueden deber a la combinación de descenso del peso y otros efectos directos sobre el hígado y, quizás, otros tejidos.
≈ Efectos de la metformina sobre las mediciones de la glucemia Los efectos de las intervenciones del DPP sobre la glucemia en ayunas y la HbA1c se examinaron en todos los participantes, con diabetes o sin ella. Durante el DPP, la metformina y las intervenciones intensivas en los hábitos de vida fueron igualmente eficaces para restablecer los valores normales de la glucemia en ayunas [2].
A pesar de que ambas tuvieron efectos similares sobre la glucemia, la incidencia de diabetes se redujo más significativamente por las intervenciones en los hábitos de vida que por la metformina, reflejando que la mayoría de los diagnósticos de diabetes en el DPP se efectuaron por la glucemia a las 2 horas más que por la glucemia en ayunas y que las intervenciones en los hábitos de vida fueron más eficaces que la metformina para restablecer una glucemia posprandial de 2 hrs normal.
Esta última observación fue probable porque, si bien ambas intervenciones mejoraron la función de las células beta, este efecto fue mayor con las intervenciones sobre los hábitos de vida [18]. Acorde a la capacidad de la metformina de suprimir la producción de glucosa hepática durante el ayuno [19, 20], su reducción de la incidencia de diabetes en relación con el placebo fue mucho mayor en los que se incorporaron al estudio con una glucemia en ayunas de 6,1–6,9 mmol/l que en aquellos con glucemia en ayunas de 5,3–6,1 mmol/l [2]. La metformina también bajó la HbA1c en relación con el placebo, pero en menor grado que las intervenciones sobre los hábitos de vida [2].
Después de la finalización del DPP un comité internacional de especialistas y la ADA ampliaron los criterios diagnósticos para la diabetes e incluyeron la HbA1c ≥ 6,5% (≥ 48 mmol/mol) [21, 22]. La metformina fue tan eficaz como las intervenciones sobre los hábitos de vida para prevenir la diabetes según la HbA1c, pero no según la glucemia posprandial de 2 hrs en la población del DPP/DPPOS.
♦ Interacción de la metformina con factores genéticos El DPP investigó varias variantes genéticas previamente asociadas con el riesgo de diabetes tipo 2 o la acción de la metformina. Por ejemplo, la homocigosis para la variante principal de riesgo de diabetes rs7903146 en el gen TCF7L2 se asoció con una incidencia de diabetes el 81% mayor en el grupo placebo, que disminuyó al 62% en el grupo metformina [24].
♦ Efectos de la metformina sobre las complicaciones microvasculares. Al término del DPP, el único resultado microvascular evaluado fue la microalbuminuria. No hubo efecto de la intervención terapéutica sobre la proporción de participantes con aumento del índice albúmina:creatinina (IAC), aunque aquellos que contrajeron diabetes tuvieron un aumento del 59% del riesgo de tener aumento del IAC (≥3.39 mg/mmol) [27].
Uno de los objetivos principales del seguimiento más prolongado del DPPOS es determinar si los tratamientos eficaces para prevenir la diabetes también afectan el desarrollo de complicaciones microvasculares, específicamente la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía.
La combinación de estos resultados microvasculares a 15 años en el DPPOS fue un 28% menos frecuente en aquellos que no progresaron a diabetes, pero no hubo diferencia ente las ramas de tratamiento originales [9].
La muy escasa diferencia en las concentraciones de HbA1c entre los grupos terapéuticos su potencia limitada y la derivación temprana para el tratamiento de la hipertensión y la dislipidemia se consideraron los motivos para la falta de efecto de los tratamientos sobre los resultados microvasculares hasta ahora, a pesar de la disminución de la incidencia de diabetes [9]. Aún es posible que los efectos del tratamiento puedan surgir con un mayor seguimiento y mayor duración de la diabetes en las cohortes.
♦ Efectos de la metformina sobre los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular
En el DPP, la metformina tuvo efectos favorables sobre varios factores de riesgo cardiovascular, entre ellos las subfracciones de lipoproteínas [28],, la proteína C-reactiva y el activador del plasminógeno tisular [29]. También disminuyó la incidencia del síndrome metabólico en un 17% en relación con el placebo [30].
No se observaron efectos significativos sobre las concentraciones de lípidos o la presión arterial [31] .Durante el seguimiento más prolongado (10 años), no se observaron diferencias significativas en los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) entre los grupos metformina y placebo [32].
Un promedio de 14 años después de la aleatorización se evaluó la aterosclerosis subclínica en 2029 participantes mediante mediciones del calcio de las arterias coronarias (CAC), según el grupo original de aleatorización. Hubo una interacción significativa entre el sexo y los efectos de la metformina vs placebo sobre la presencia de CAC (P = 0,01) y la gravedad del CAC (P = 0,08).
En relación con el placebo, la metformina disminuyó significativamente la presencia y la gravedad del CAC en los hombres, sin efecto en las mujeres. Es interesante que no se observó disminución de la frecuencia de placas clínicamente significativas, lo que sugiere la posibilidad de que la metformina afecte más a las placas más pequeñas, con calcificación más reciente. No hubo diferencia en el CAC entre los grupos de intervención en los hábitos de vida y los grupos placebo. Esto sugiere una posible diferenciación a largo plazo entre la metformina y las intervenciones en los hábitos de vida [33].
♦ Seguridad y tolerabilidad a largo plazo de la metformina en el DPP/DPPOS
Las recomendaciones actuales aconsejan la determinación periódica de los valores de vitamina B12 y su administración según necesidad
El empleo prolongado de metformina en un estudio clínico controlado estrechamente proporcionó más información sobre su seguridad y tolerabilidad. El 9,5% de los pacienes aleatorizados a metformina refirieron síntomas gastrointestinales menores, mientras que el 1,1% de los pacientes asignados la placebo sufrieron esos síntomas, que generalmente fueron leves y tendieron a disminuir con el tiempo.[34]. En el DPP/DPPOS no se informaron casos de acidosis láctica con el empleo de metformina en más de 15000 años persona de exposición a la metformina.
El empleo de metformina se asoció con la disminución de la absorción intestinal de vitamina B12 y mayor riesgo de deficiencia de esta vitamina. En el DPP se efectuaron pruebas anuales para detectar la anemia como una posible manifestación de valores bajos de B12. Además los valores de vitamina B12 se midieron directamente en dos puntos temporales del DPPOS.
La deficiencia bioquímica de vitamina B12 (<150 pmol/l) se observó más a menudo en los pacientes del grupo metformina que en los del grupo placebo a 5 años (4,3%vs 2,.3%; P = 0,02); se observaron características similares, pero no significativas a 13 años (7,4% vs 5,4%; P = 0,12) [36]. Valores bajos o limítrofes de vitamina B12 ( <220 pmol/l) fueron aceptados por algunos como evidencia de depósitos insuficientes de vitamina B12 y fue más frecuente en los del grupo metformina a 5 años que en el grupo placebo (19,1% vs 9,5%; P = 0,01) así como también a 13 años (20,3% vs 15,6%; P = 0,02). Las recomendaciones actuales aconsejan la determinación periódica de los valores de vitamina B12 y su administración según necesidad en los pacientes tratados con metformina [37].
► Mirando al futuro
El impacto de la prediabetes y la diabetes en todo el mundo es enorme, con 415 millones de adultos con diabetes y la proyección de 642 millones en 2040 [38]. Tanto la intervención sobre los hábitos de vida como la metformina son eficaces para prevenir o retrasar la diabetes. La metformina puede ser un importante instrumento para la lucha contra la creciente epidemia de diabetes, debido a sus efectos sostenidos para prevenir o retrasar el inicio de la diabetes durante por lo menos 15 años.
Aunque la intervención en los hábitos de vida fue uniformemente eficaz e los subgrupos [2], el DPP identificó beneficio significativo de la metformina en los que eran más obesos, tenían mayor hiperglucemia en ayunas o antecedentes de diabetes gestacional, y una sugerencia de mayor efecto que la intervención sobre los hábitos de vida en los más jóvenes. Independientemente de la aleatorización, la alta de progresión a la diabetes se asoció con menor riesgo de complicaciones microvasculares [9] y, en los hombrees, la metformina redujo el desarrollo de la aterosclerosis [33].
Además, a lo largo de 10 años, el tratamiento con metformina ahorró en costos [39]. Las recomendaciones aconsejan la intervención sobre los hábitos de vida o el tratamiento con metformina para prevenir la diabetes [37, 40]. Dado el conocimiento actual de los efectos beneficiosos de la metformina para prevenir o retrasar la diabetes, el esfuerzo concertado para trasladar esta evidencia a la práctica puede contribuir a reencauzar el aumento continuo de la frecuencia de la diabetes tipo 2.
La posible utilidad de la metformina se extiende más allá de la prevención de la diabetes y representa la fase siguiente del estudio para el DPPOS. Como el mayor y el más largo estudio sobre el tratamiento con metformina en una población inicialmente sin diabetes, el DPP/DPPOS ahora se encuentra en buena posición para evaluar si comenzar con metformina precozmente en personas de alto riesgo influye sobre el desarrollo y el riesgo de otras enfermedades concomitantes, incluso más tardías, como la ECV y el cáncer.
Aunque cabría esperar que al disminuir la incidencia de diabetes disminuyera el riesgo de ECV, el efecto de la metformina y la prevención o el retraso de la aparición de diabetes sobre la ECV no está demostrado. Además, sobre la base de datos experimentales y epidemiológicos, la metformina podría ser un fármaco contra el cáncer. Son necesarios estudios intervencionistas prospectivos con tratamiento y seguimiento prolongados para abordar estos importantes interrogantes.
| En conclusión, el DPP/DPPOS demostró claramente la importancia de la metformina para prevenir la diabetes. Mirando al futuro, es esencial saber si trasladar estos datos a la práctica clínica habitual mejora las tendencias actuales en el desarrollo de la diabetes. |
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira