Introducción

El origen más común del neuroblastoma es en las glándulas adrenales, pero puede tener su origen en cualquier área donde haya tejido simpático, incluyendo los ganglios simpáticos para- espinales, el pecho y el abdomen.

El término neuroblastoma es comúnmente usado para describir es espectro de tumores neuroblásticos que incluyen el neuroblastoma (el tipo más común), los ganglioneuroblastomas y los ganglioneuromas.

► ¿Quiénes pueden padecerlo?

La gran mayoría de los neuroblastomas son diagnosticados en chicos menores de 5 años de edad, y prácticamente todos los pacientes son diagnosticados para los 10 años de vida. La edad media de diagnóstico es cercana a los 18 meses.

El 8%  de las enfermedades malignas de la infancia corresponden a neuroblastomas y es el tumor sólido (no cerebral) más común. La incidencia del mismo es similar en países desarrollados.

► ¿Cuál es su origen?

Dada la rareza del neuroblastoma no se han probado asociaciones estrictas así como tampoco exposiciones ambientales que hayan estado implicadas en el desarrollo del mismo.

Clásicamente el neuroblastoma es un tumor embriológico maligno derivado de las células de las crestas neurales. La cresta neural es un grupo de neuronas que migran durante el desarrollo fetal desde la médula espinal para formar varias estructuras, incluyendo el sistema nervioso simpático. Lo que explica que este tumor sea conocido por originarse en ganglios simpáticos cercanos a la médula espinal y de las glándulas suprarenales. El disialogangliósido ha sido usado como un antígeno tumoral para dirigir objetivos terapéuticos dado que es típicamente encontrado en la superficie de los neuroblastomas ya que se expresa en la diferenciación del tejido simpático.

El 1% de los pacientes diagnosticados con un neuroblastoma tienen historia familiar de tumores neuroblásticos. Son varios los oncogenes implicados en el desarrollo del neuroblastoma incluyendo el MYCN (v-MYC avial myelocytomatosis viral oncogene neuroblastoma derived homologue) anaplastic lymphoma kinase (ALK), and paired-like homeobox 2b (PHOX2B) genes, estos genes también están implicados en el desarrollo de las crestas neurales.

Existen unas pocas condiciones médicas, que están relacionadas con un desarrollo aberrante de las crestas neurales que han mostrado que pueden predisponer al desarrollo de neuroblastoma, como el Síndrome de Turner, enfermedad de Hirschprung el síndrome de hipoventilación congénito central y la neurofibromatosis tipo 1.

La mayoría de los tumores surgen en el abdomen más comúnmente en las glándulas suprarrenales, sin embargo también pueden tener sitios primarios en el tórax  o paraverterbrales desde el cuello hasta la pelvis, puede muy infrecuentemente no identificarse el tumor primario. Los neuroblastomas pueden metastatizar por vía linfática y hematógena, siendo los sitios más frecuentes los ganglios, la médula, hueso, hígado, piel, órbita y meninges. Las metástasis cerebrales y pulmonares son posibles pero muy infrecuentes.

Este tipo de tumor es muy heterogéneo en parte porque tiene su origen en un tejido de rápida diferenciación durante el desarrollo fetal y la malignización puede ocurrir en múltiples momentos del desarrollo, por lo tanto hay algunos que son rápidamente proliferativos y que luego retrogradan con el tiempo mientras, que hay otros de crecimiento más lento pero de mayor malignidad.

La mayoría de los neuroblastomas conservan la capacidad de metabolizar catecolaminas (como adrenalina, noradrenalina y dopamina) lo que puede llevar al paciente a desarrollar hipertensión u otros síntomas asociados a exceso de catecolaminas (mareos/nauseas/dolor de cabeza). Los metabolitos (ácido homovainillinico y vainillin mandélico) son secretados por la mayoría de los neuroblastomas y pueden ser detectados en las muestras urinarias de los pacientes.

La detección temprana del mismo no ha mostrado mejorar la mortalidad y la búsqueda de marcadores tumorales en niños pequeños no ha mejorado la sobrevida

► ¿Los neuroblastomas, se pueden prevenir?

No existen medidas preventivas dado que la enfermedad es el resultado del desarrollo embriológico alterado del tejido de las crestas neurales. No se han asociado condiciones ambientales prevenibles.

Las medidas de screening no se recomiendan excepto en pacientes con predisposición familiar conocida a neuroblastoma. La detección temprana del mismo no ha mostrado mejorar la mortalidad y la búsqueda de marcadores tumorales en niños pequeños no ha mejorado la sobrevida.

► ¿Cómo se diagnóstica el neuroblastoma?

Las investigaciones iniciales para pacientes con sospecha de neuroblastoma incluyen hemograma completo, ionograma, función renal, hepática y marcadores celulares para detectar recambio celular aumentado como LDH.  La búsqueda de catecolaminas es inicialmente importante debido al  origen de estos tumores.  Los test para la detección de los productos de degradación de catecolaminas, ácido homovainillin-mandélico y ácido vainillin-mandélico  (que se secretan en la mayoría de los pacientes) tienen alta sensibilidad y especificidad para los neuroblastomas. Los niveles y variaciones en el  ácido homovainillin-mandélico y ácido vainillin-mandélico además de hacer diagnóstico, son utilizados para seguimiento y recuperación de la enfermedad.

Todo paciente sospechado de neuroblastoma, debería tener una ecografía abdominal dado que la masa abdominal es la forma más frecuente de presentación, en caso de detectar una masa, se deben solicitar otras imágenes que incluyan tomografía axial computada o resonancia magnética nuclear que puede revelar la presencia de una masa heterogénea, posiblemente debido a calcificaciones. Si hubiere extensión en médula espinal se prefiere solicitar resonancia en vez de tomografía.

Las guías de consenso internacional recomiendan luego de las imágenes iniciales una biopsia para confirmación de diagnóstico. La biopsia debe ser tomada de modo incisional en el tumor primario o por punción de médula ósea en caso que haya sospecha de metástasis medular. El diagnóstico definitivo requiere una de las siguientes condiciones.

Si la búsqueda de metástasis es negativa y el tumor está localizado, se debería intentar resección total si el riesgo asociado al procedimiento es bajo.

• Búsqueda de enfermedad metastásica

Los neuroblastomas comúnmente se presentan con metástasis, por lo que se recomienda una evaluación exhaustiva de las mismas. Es clave la valoración del compromiso de medula ósea, por lo que deberían realizarse PAMO y biopsia bilateral en todos los pacientes. Son varias las técnicas de imagen que se pueden utilizar para detectar metástasis incluyendo: scan oseo con radionucleotidos, tomografía de emisión de positrones con F deoxyglucosa, entre otras.

• Estadificación

Históricamente la estatificación se hace utilizando el sistema de estatificación internacional de neuroblastoma (en inglés INSS) sistema de estadificación quirúrgico que depende de la agresividad de la técnica quirúrgica. (Box 1) para estandarizar la estadificación  el grupo Internacional de Neuroblastoma desarrollo un sistema de estadificación independiente de la conducta quirúrgica, basado en factores de riesgo definidos por imagen. Los cuales son determinados al momento del diagnóstico previo acto quirúrgico. (box 1)

• ¿Cómo se maneja el Neuroblastoma?

El manejo inicial de neuroblastoma depende del riesgo de recaída (ver box 2) los pacientes se clasifican en 3 grupos de riesgo, y son estos grupos los que predicen el pronóstico. El manejo varía desde la observación en pacientes con bajo riesgo de enfermedad a terapia intensa múltiple (cirugía, radioterapia quimioterapia trasplante de medula ósea autólogo e isotetrinoina) en pacientes de alto riesgo. El manejo debe estar a cargo de un grupo multidisciplinario de especialistas.

► Enfermedad de bajo riesgo

 Los pacientes de bajo riesgo tienen excelente pronóstico, la sobrevida libre de patología es del 92 % con una tasa de sobrevida total del 96 %. La sobrevida es cercana al 100% en chicos tratados con observación. En niños más allá de la infancia que tienen enfermedad local regional resecable, que se logra una resección total la sobrevida libre de eventos es del 100% , aquellos pacientes en los que se puede resecar más del 50% del tumor la sobrevida es mayor al 80%. La cirugía es el pilar del tratamiento para los neuroblastomas de bajo riesgo, aunque algunos pacientes van a requerir quimioterapia y otros solamente ser observados sin necesidad de cirugía.

La mayoría de los tumores perinatales son estadio 1 o estadio 2, tienen su origen en la glándula suprarrenal y muestran una histología favorable, hay varios estudios prospectivos que muestran que los tumores menores a 5 cm de diámetro tienen tendencia a la regresión espontánea.

El tratamiento inicial de aquellos tumores localizados que son resecables de modo seguro en más de un 50% (definido por riesgo de imagen  y riesgos asociados de la cirugía)  es la cirugía, un porcentaje de estos pacientes va tener progresión de la patología pero pueden ser tratados con quimioterapia o cirugía  o ambos y tener una tasa de sobrevida comparable a la de aquellos pacientes que posterior a la cirugía no tuvieron progresión de la enfermedad.

En los siguientes grupos de pacientes, la observación con scan ecográfico seriado cada 3 a 6 semanas es razonable:

La observación debe continuar por el término de 2 años con disminución progresiva de la frecuencia de los controles.

En los pacientes de bajo riesgo, dado el excelente pronóstico, sehan hecho numerosos estudios para disminuir o eliminar la quimioterapia. La quimioterapia puede usarse pero generalmente para aquellos tumores que necesitan ser disminuidos de tamaño para operarlos, para aquellos pacientes que están muy sintomáticos producto del efecto de masa del mismo o para aquellos que tienen progresión post cirugía. El régimen de quimioterapia usual es con coarboplatino, etopósido, ciclofosfamida y doxorrubicina.

► Enfermedad de riesgo intermedio

Los pacientes con riesgo intermedio tienen una tasa de sobrevida global de más del 80%con cirugía y quimioterapia. El régimen de quimioterapia depende de las características biológicas del tumor, dado que los de riesgo intermedio muestran una gran variabilidad biológica. Existen estudios evaluando cuales de estos pacientes podrían reducir sus tratamientos con quimioterapia.Un régimen habitual es de 4 a 8 ciclos con carboplatino, etopósido, ciclofosfamida, y doxorrubicina.

Si la quimioterapia es posible, se recomienda un intento de cirugía para resecar. En pacientes con estadio 3 INSS la reseccióntotal comparada con la resección parcial tiene una tasa de sobrevida total mayor, el tiempo de la cirugía es variable, pero normalmente es seguido a unos ciclos de quimioterapia.

En caso de que la quimioterapia y la cirugía no sean efectivas la radioterapia puede ser usada. Los pacientes con tumores de características bilógicas favorables, localizados, irresecables, han alcanzado una tasa de sobrevida total de más del 80 % luego de tratamiento con quimioterapia.

► Enfermedad de riesgo alto

La enfermedad de alto riesgo es difícil de curar, y un porcentaje de estos pacientes tiene alta tasa de recurrencia. Más allá de la terapia múltiple, los pacientes con tumores de alto riesgo tienen un pronóstico pobre y una tasa de sobrevida libre de eventos de menos del 50%. El pronóstico depende del subtipo patológico y otros factores biológicos que no han sido determinados.  En la medida que la biología del tumor sea clarificada va a ser posible delinear los tratamientos específicos para cada paciente.

► Recaídas o enfermedad refractaria

El neuroblastoma refractario o con recaídas es extremadamente difícil de curar y no hay tratamiento estándar para estos pacientes. El tiempo medio de recaída es de 1.5 años desde el momento del diagnóstico. Casi el 20 % de los pacientes con tumores de alto riesgo van a ser refractarios  y cerca del 60% de los que finalicen la terapia van a recaer. La sobrevida global luego de una recaída depende de la estadificación de riesgo, estadio 1 tasa de sobrevida cercana al 70% comparado con una tasa de sobrevida del 40% para estadio 2 y del 2% para aquellos pacientes en estadio 4.

Las opciones de quimioterapia incluyen altas dosis de ifosfamida, carboplatino, y etopósido asi como combinaciones que incluyan irinotecan, topotecan, ciclofosfamida y temozolode, otras opciones de tratamiento incluyen radio e inmunoterapia.

Más allá del  número de opciones disponibles para tratamiento, muchos pacientes de alto riesgo van a recaer o van a ser refractarios a la segunda línea de tratamiento. Para los pacientes que no responden al tratamiento inicial de las recaídas, no existe actualmente un estándar de tratamiento, si bien están apareciendo otros agentes.

► Secuelas a largo plazo del tratamiento

Los pacientes de bajo riesgo que son observados o tratados con cirugía presentan mínimas secuelas a largo plazo. Los pacientes de mediano y alto riesgo que son tratados con quimioterapia y radiación combinados con cirugía están en riesgo de experimentar los efectos adversos relacionados con las mismas como por ejemplo: ototoxicidad, complicaciones endocrinológicas, osteoporosis, cardiotoxicidad, segundas neoplasias y trastornos futuros de fertilidad.

*Traducción y resumen objetivo Dra. María Julia Lamborizio (IntraMed)