Introducción
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónica asociada con comorbilidades importantes. Las complicaciones ampliamente reconocidas son la neuropatía, la nefropatía y la retinopatía, las cuales pueden resultar en una morbilidad sustancial que lleva a hospitalizaciones recurrentes y al aumento de los costos en salud. El trastorno comórbido más grave es la muy elevada prevalencia de enfermedades cardiovasculares coexistentes.
Epidemiología del riesgo de fractura y densidad mineral ósea en la DM2
Aumento del riesgo de fractura en la DM2
La evidencia acumulada durante las últimas 2 décadas sugiere que la DM2 se asocia con hasta 3 veces más riesgo de fracturas de cadera y otras fracturas no vertebrales, dependiendo del sitio del esqueleto y la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, el Health, Ageing, and Body Composition Study evaluó prospectivamente la fracturas incidentales no traumáticas en hombres y mujeres de la comunidad e informó que la DM2 se asoció con un aumento del 64% de fracturas en todos los sitios en comparación con los participantes no diabéticos, incluso después de ajustar por la DMO y otras covariables.
Del mismo modo, en el Women’s Health Initiative Observational Study, que incluyó a más de 93.000 mujeres posmenopáusicas, las personas con DM2 tuvieron un incremento del 20% del riesgo de fractura en comparación con aquellas sin DM2, a pesar de una mayor DMO basal.
La gravedad de la enfermedad podría afectar negativamente el riesgo de fractura, como lo demuestran los hallazgos en hombres con DM2 tratados con insulina, quienes tuvieron casi 2 veces mayor riesgo de fracturas no vertebrales en comparación con los hombres normoglucémicos, incluso después del ajuste multivariado, incluyendo la DMO y el antecedente de caídas. Se destaca que existe una relación aún más estrecha entre las fracturas y la diabetes en los americanos de origen mexicano y los individuos de raza negra no hispanos que entre los individuos de raza blanca no hispanos.
Entre las fracturas no vertebrales, las más estudiadas en pacientes con diabetes han sido las de cadera. En una revisión sistemática de 16 estudios de observación independientes, que incluyeron 836.941 participantes y 139.531 casos de fracturas incidentales, la DM2 se asoció con 2-3 veces mayor riesgo de fractura de cadera en ambos sexos que en los individuos sin diabetes.
Por otra parte, un estudio prospectivo de 63.257 participantes de la población china mostró un riesgo 2 veces mayor de fractura de cadera en las personas con DM2 comparadas con los no diabéticos. Dicho riesgo aumenta en función de la duración de la DM 2. Es importante destacar que el control glucémico parece tener un papel definitorio sobre este riesgo. Li y col. informaron un aumento lineal de la incidencia de fractura de cadera asociado al aumento de la HbA1c.
El efecto de la DM2 en el riesgo de fractura en sitios distintos de la cadera es menos consistente. Un metaanálisis no ha mostrado ningún cambio en el riesgo o halló solo un pequeño aumento mientras que los estudios individuales informaron un aumento del riesgo de fracturas del pie, tobillo y húmero. Los informes sobre la asociación entre la DM2 y la fractura vertebral han sido contradictorios, aunque algunos estudios informan un aumento significativo o una tendencia hacia un aumento del riesgo de fractura vertebral en la DM2, mientras que otros no hallaron ningún efecto.
Estas observaciones discrepantes podrían atribuirse a las deficiencias en el diseño del estudio (es decir, estudio basado en la población vs. ensayo clínico), definiciones de la diabetes inconsistentes y métodos de determinación de fractura vertebral variables. En el futuro se deberán hacer estudios que incorporen evaluaciones estandarizadas de las fracturas vertebrales para aclarar el riesgo de estas fracturas en la DM2.
En resumen, hay mucha evidencia que sugiere que la DM2 se asocia con un aumento moderado del riesgo de fracturas de cadera y no vertebrales, independientemente del sexo y el origen étnico del paciente. Aunque el aumento del riesgo de fractura es modesto, el creciente número de personas con DM2 en todo el mundo lo convierte en un importante problema de salud pública y clínica.
Densidad mineral ósea en la DM2
Cabe destacar que el aumento del riesgo de fracturas se produce a pesar de una fuerte evidencia de que la DMO es normal a elevada en los pacientes con DM2, tanto en la cadera como en la columna vertebral. En particular, en un metaanálisis de 35 estudios, la DMO de la cadera y la columna fue aproximadamente 4-5% mayor en las personas con DM2 que en los individuos no afectados.
Esta DMO más elevada en la DM2 es similar en ambos sexos y en todos los grupos raciales y étnicos, incluyendo los americanos de origen mexicano e individuos de raza blanca y negra. Los estudios realizados en poblaciones de Asia oriental son menos que en estos otros grupos, y los resultados tienden a mostrar una asociación menos estrecha entre la DM2 y el aumento de la DMO.
En la DM2, e índice de masa corporal (IMC) se asocia estrechamente con la DMO y podría explicar, en parte, el aumento de la DMO en la DM2 en comparación con las personas no diabéticas Sin embargo, muchos estudios muestran que la DMO más elevada persiste en los pacientes con DM2 después de ajustar por el IMC, lo que sugiere la existencia de otro factores, como la hiperinsulinemia, que podrían contribuir a una mayor DMO en estos pacientes.
La mayoría de los estudios que examinan la DMO en las personas con DM2 se han basado en la absorciometría dual de rayos X (DXA), una técnica pasible de errores de precisión en los individuos obesos. Sin embargo, en estudios más recientes, el empleo de técnicas avanzadas de imágenes tridimensionales ha confirmado una mayor DMO volumétrica total en varios sitios del esqueleto de personas con DM2, en comparación con individuos no diabéticos, incluyendo el cuello del fémur, la columna lumbar, el radio distal y la tibia distal.
A pesar de esta DMO relativamente mayor en la mayoría de los pacientes con DM2, varios informes muestran que la misma se asocia con un aumento de la tasa de pérdida ósea. Por ejemplo, el Study of Osteoporotic Fractures, una cohorte prospectiva de más de 9,000 mujeres ≥65 años mostró una la pérdida de la DMO del 40 al 70% más rápida en la de cadera de las mujeres con DM 2 que en las mujeres sin diabetes, lo cual se explica solo en parte por la pérdida de peso por intervalos.
En este estudio, las personas con DM2 también perdieron DMO en la columna vertebral, mientras que sus pares no afectadas ganaron hueso en esta región. Del mismo modo, en el Fracture Intervention Trial y el Study of Women Across Nation se halló un aumento de las tasas de pérdida ósea en la cadera de los pacientes con DM2, mientras que en el multirracial Health, Ageing, and Body Composition Study, la pérdida acelerada de la masa ósea en la cadera de las personas con DM2 solo se halló en las mujeres de raza blanca y no en las mujeres de raza negra o en los hombres.
Este patrón de aumento de la pérdida de masa ósea podría contribuir al riesgo de fractura en los pacientes con DM2 debido a que la tasa de pérdida ósea es un predictor de fractura osteoporótica independiente del IMC. Estos datos son importantes para el clínico ya que podrían afectar los intervalos seleccionados para el cribado de la DMO.
Contribuciones estructurales y materiales a la fragilidad del esqueleto en los diabéticos
Las fracturas se producen cuando las fuerzas aplicadas a un hueso exceden su resistencia. La resistencia total del hueso está determinada por la masa ósea, la microarquitectura y la macroarquitectura óseas y, las propiedades intrínsecas de la matriz medular, tales como el grado de mineralización, el contenido de colágeno y el grado de reticulación del colágeno.
El mayor riesgo de fractura a pesar de una masa ósea normal o incluso aumentada en las personas con DM2 implica: 1) alteración de la microarquitectura ósea o déficit em las propiedades del material óseo que contribuyen a la fragilidad esquelética en los diabéticos, o ambos; y/o 2) aumento de la incidencia o la gravedad de las caídas, tal vez atribuible a la hipoglucemia después del tratamiento con insulina, o a las complicaciones de la enfermedad microvascular, como la neuropatía o la retinopatía.
Estructura ósea en la DM2
El desarrollo de la tomografía computarizada (TC) periférica de alta resolución cuantitativa (TC-PARC), que permite la evaluación no invasiva de la microarquitectura ósea in vivo ha sido investigada en varios estudios, con la hipótesis de que las alteraciones de la estructura ósea asociadas a la DM afectan la fragilidad ósea.
Usando esta técnica, Burghardt y col. fueron los primeros en informar que las mujeres posmenopáusicas con DM2 tienen una microarquitectura trabecular ósea similar o mejor comparada con los controles no diabéticos, pero tienen alteraciones en la cortical del hueso, como se evidencia por el aumento de la porosidad cortical y la menor densidad cortical.
Un patrón similar de hueso trabecular conservado pero con mayor porosidad cortical fue hallado en mujeres diabéticas posmenopáusicas afroamericanas y en mujeres posmenopáusicas con DM2 y fracturas predominantemente por fragilidad. Sin embargo, otro estudio comparó a mujeres posmenopáusicas con DM2 de larga data con controles de la misma edad sin diabetes y no halló diferencias en la microarquitectura ósea.
La discrepancia entre estos estudios puede deberse al pequeño número de pacientes con diabetes que participó en cada uno (n ≤30) o a la heterogeneidad de las características de los pacientes, particularmente la duración de la enfermedad, los hipoglucemiantes utilizados, el grado de control glucémico y la presencia de complicaciones microvasculares diabéticas. Es importante destacar que la diferencia absoluta de la porosidad cortical ósea entre las personas con y sin diabetes es bastante pequeña (0,8-2,4%) y no afecta negativamente a la resistencia ósea total.
Sin embargo, la resolución de los dispositivos de la TC-PARC impide la evaluación directa de la arquitectura trabecular y la detección de los poros corticales pequeños (<100µ) que podrían afectar la resistencia de los huesos. No obstante, más que contribuir sustancialmente a la fragilidad esquelética, la mayor porosidad cortical hallada en los pacientes con DM2 podría actuar como un biomarcador de los efectos negativos de la DM sobre el esqueleto.
Se destaca que la porosidad cortical generalmente se asocia a un mayor recambio óseo. Sin embargo, según los informes, en los pacientes con DM2, el recambio óseo es inferior a lo normal. Esta observación indica que los marcadores séricos del recambio óseo no reflejan con precisión el metabolismo óseo en el esqueleto periférico o que el aumento de la porosidad puede resultar de un proceso independiente de la remodelación ósea, tales como la osteólisis de los osteocitos. En general, el hueso trabecular preservado y el poco déficit óseo en el hueso cortical de los pacientes con DM2 indican que hay otros factores además de los cambios en la microestructura ósea que podrían contribuir a la fragilidad del esqueleto en estos pacientes.
Propiedades de la matriz ósea en la DM2
Muchas complicaciones de la DM2 están producidas por la acumulación de los productos finales de la glicación avanzada (PFGA), que se generan a partir de la glucoxidación química no enzimática de los grupos aminoproteícos que se acumulan en diversos tejidos, incluyendo el hueso, en función del tiempo y la concentración de glucosa.
La hiperglucemia asociada a la diabetes acelera la formación de los PFGA, lo que podría tener efectos negativos sobre la calidad ósea. Por ejemplo, la incubación in vitro de muestras de hueso esponjoso humano, en solución de ribosa para imitar la hiperglucemia asociada a la DM, aumenta el contenido de PFGA con efectos negativos sobre la calidad de la matriz ósea, aumentando la fragilidad del colágeno, reduciendo la capacidad de disipación de la energía de la matriz ósea y, aumentando el daño microscópico.
Sin embargo, aunque se presume que los PFGA acumulados en el tejido óseo de las personas con DM2, los datos muestran que el aumento de los PFGA en el hueso de estos pacientes es escaso y por lo tanto se desconoce cuál es la importancia de estos hallazgos respecto de la fragilidad del esqueleto en los seres humanos diabéticos.
La evaluación in vitro de las propiedades de la matriz ósea es problemática. Hasta hace poco, la evaluación de las propiedades mecánicas de la matriz ósea requería un método invasivo para obtener las muestras de médula ósea, lo que hizo que su uso no pudiera hacerse rutinariamente en los estudios clínicos. Sin embargo, el desarrollo de la indentación de los puntos de referencia ahora permite la medición percutánea de las propiedades de indentación del hueso cortical.
La técnica de la indentación del punto de referencia mide la distancia que una sonda aguda (radio de 2,5 micras en la punta) desciende en el hueso por una fuerza aplicada establecida, y podría reflejar la capacidad del hueso para resistir la generación de una fisura y su progresión.
Farr y col. utilizaron esta técnica en una pequeña cohorte de 30 mujeres posmenopáusicas con DM2 de larga duración e informaron que estas mujeres tenían aproximadamente una disminución de la propiedad de de indentación del 10% comparadas con los controles sin diabetes, a pesar de que la DMO y la microarquitectura ósea eran similares en ambos grupos. Estos datos indican la posibilidad de que las fracturas por fragilidad en los pacientes con DM2 podrían deberse en parte al compromiso de las propiedades de la matriz ósea, aunque se necesita más investigación para confirmar estos resultados.
Metabolismo óseo en la DM2
Función de los osteoblastos en la DM2
La DM2 es una enfermedad debida al uso alterado de la glucosa y a un mayor almacenamiento de energía. En los tejidos muscular y adiposo se incrementa la resistencia a la insulina, de manera que la captación de glucosa mediada por la insulina está alterada. Esta disfunción se debe a la supresión del transportador de glucosa GLUT4 en el músculo, como resultado de los cambios en la molécula de señalización IRS1, la acumulación de ácido graso y el estrés oxidativo.
En los adipocitos se produce un proceso similar que se asocia con los efectos tóxicos de los ácidos grasos de cadena larga. Por el contrario, los osteoblastos expresan GLUT1 y GLUT3, que no necesitan insulina para el transporte de glucosa; por lo tanto, las células son capaces de tomar la glucosa adecuadamente por acción de masa. GLUT1 predomina en la diferenciación temprana de los osteoblastos y es necesaria para la glucólisis, la que a su vez se necesita para cubrir las demandas de ATP para la síntesis de los osteoblastos y la mineralización.
No obstante, la hiperglucemia crónica y la obesidad pueden causar cambios en la señalización del receptor y del pos receptor de los osteoblastos. Wei y col. informaron que una dieta hipergrasa en ratones mejora los ácidos grasos saturados libres intracelulares llevando a la ubicuitinación del receptor de insulina y a la posterior degradación. Esto a su vez reduce la resorción ósea y por lo tanto baja la osteocalcina carboxilada. Sin embargo, no existen estudios similares en los seres humanos que describan cómo la hiperglucemia crónica afecta a los transportadores de glucosa, a la acumulación de ácidos grasos o a los receptores de insulina en los osteoblastos.
Recambio óseo y remodelación ósea en la DM2
Los marcadores del recambio óseo se determinan en suero u orina mediante análisis bioquímicos, y se supone que reflejan la tasa neta de formación y reabsorción del hueso.
Un metaanálisis que incluyó 22 estudios mostró que la formación del marcador de hueso osteocalcina y el marcador de resorción ósea CTX-1 fue significativamente menor en las personas con DM que en aquellos no diabéticos, mientras que otros marcadores de recambio óseo (fosfatasa alcalina específica del hueso, NTX e hidroxiprolina) no fueron diferentes. En total, la mayoría de los estudios, pero no todos, mostró menor renovación ósea en los pacientes con DM2.
En vista del aumento de la extensión de la glicación del colágeno en la DM es importante considerar si las evaluaciones bioquímicas de los marcadores del recambio óseo basadas en el colágeno, incluyendo CTX-1 y NTX, deben ser interpretadas de manera similar en aquellos con o sin diabetes.
Sorprendentemente, dicen los autores, pocos son los estudios que han informado el análisis histomorfométrico directo en la remodelación ósea de los seres humanos con DM2. Un estudio de biopsias de cresta ilíaca de 8 pacientes (2 DM1 y 6 con DM2) halló una baja formación de hueso; sin embargo, se agruparon los datos de ambos tipos de DM y se compraron con el grupo control compuesto por mujeres premenopáusicas.
No obstante, estos datos son consistentes con un estudio más reciente que informó una superficie de mineralización, tasa de formación de hueso, superficie osteoide, superficie de osteoblastos significativamente menores en 5 pacientes con DM2 en comparación con 4 controles de la misma edad sin diabetes.
En una serie de 26 pacientes con DM2, Leite Duarte y col. también informaron un volumen bajo de recambio óseo en la DM2, evidenciado por la escasez de osteoblastos y la menor cantidad de osteoide. Si el recambio óseo bajo contribuye más al mayor riesgo de fractura en las personas con DM2 que en las personas sin diabetes está aún por determinarse.
Otros marcadores del metabolismo óseo en la DM2
Para estudiar el metabolismo óseo en la DM2 se han utilizado otros índices bioquímicos. Las concentraciones séricas de esclerotiza, un potente inhibidor de la formación de hueso producida por los osteocitos, son más elevadas mientras que las concentraciones del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) son más bajas en las mujeres posmenopáusicas con DM2 y fracturas vertebrales en comparación con las mujeres posmenopáusica no diabéticas y sin fracturas vertebrales.
Las menores concentraciones de hormona paratiroidea se han asociado a un recambio óseo bajo en hombres mayores y en mujeres >70 años con DM2. Otro marcador nuevo del metabolismo óseo es el número de células osteoprogenitoras circulantes, medidas por citometría de flujo. En los estados de recambio óseo elevado o bajo, los cambios en el número absoluto de células osteoprogenitoras pueden ser indicativos de anomalías en la remodelación ósea. Manavalan y col. informaron que las células osteoprogenitoras circulantes están reducidas en los pacientes con DM2.
Como biomarcadores de la acumulación de PFGA y quizás de la fragilidad esquelética diabética se han investigado las concentraciones séricas y urinarias de pentosidina. El aumento de las concentraciones de pentosidina sérica en mujeres posmenopáusicas sin diabetes y el aumento de las concentraciones urinarias en las mujeres posmenopáusicas con DM2 se asocian con fracturas vertebrales, independientemente de la DMO.
Por lo tanto, dicen, aunque algunos estudios sugieren que las concentraciones de pentosidina en el suero y la orina pueden evidenciar la fragilidad esquelética en los pacientes con DM 2, se requieren más estudios para evaluar la utilidad de estas mediciones en la práctica clínica habitual.
Fisiopatología de la enfermedad ósea en la DM2: primeras etapas de la enfermedad
La patogénesis de la fragilidad esquelética diabética es multifactorial e incluye la obesidad, la hiperinsulinemia, la hiperglucemia, la acumulación de PFGA y la presencia de la enfermedad microvascular. Estos trastornos están bien compensados o potenciados entre sí y por otros factores en distintos momentos de la historia natural de la enfermedad. De tal como que los cambios fisiopatológicos de la enfermedad ósea en los diabéticos pueden ser ampliamente discutidos por separado, teniendo en cuenta los factores que afectan al esqueleto en las fases temprana y tardía de la DM, en la que la primera fase se caracteriza por resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, y la fase tardía por el fracaso de las células β, el envejecimiento acelerado y el desarrollo de complicaciones vasculares.
Obesidad y resistencia a la insulina
En la fase temprana de la DM, la obesidad y la hiperinsulinemia a menudo están presentes, y es un problema poder identificar la contribución de la obesidad a la salud esquelética comparada con la hiperinsulinemia. Es importante una mejor comprensión del efecto de la obesidad versus la hiperinsulinemia sobre el metabolismo óseo porque a pesar de que todos los pacientes con DM2 tienen resistencia a la insulina, estrechamente correlacionada con la obesidad, no todos los individuos que son obesos tienen resistencia la insulina y como corolario, no todos los pacientes con DM2 son obesos.
Obesidad y hueso
Los efectos de la obesidad sobre la salud ósea son complejos y pueden ser considerados una interacción entre los factores que favorecen la fragilidad esquelética reducida consecuente a una mayor carga mecánica, y los factores que conducen al aumento de la fragilidad del esqueleto mediada por la producción de citocinas proinflamatorias y adipocinas.
Las relaciones entre el IMC, la DMO y el riesgo de fractura han sido muy estudiadas. Un metaanálisis de casi 400.000 individuos informó que la asociación entre el IMC y el riesgo de fractura es compleja y difiere según la zona esquelética. En general, el aumento del IMC se asoció a un riesgo más bajo de todas las fracturas osteoporóticas.
Sin embargo, después del ajuste de la DMO, el aumento del IMC fue solamente protector para las fracturas de cadera. Este hallazgo sugiere que ese efecto positivo de la DMO en las fracturas está mediado en gran parte por una DMO elevada, aunque el efecto protector residual de un IMC elevado sobre las fracturas de cadera podría estar relacionado con el efecto amortiguador del tejido adiposo aumentado en el trocánter mayor. En particular, los individuos que tienen sobrepeso o son obesos, aunque están protegidos de algunas fracturas, tienen mayor riesgo de fractura de tobillo y del miembro superior.
Por lo tanto, a pesar de un IMC y una DMO más elevados en comparación con los individuos con un peso corporal inferior, el aumento de las caídas o la mayor gravedad de las caídas podrían contribuir a las fracturas en los individuos obesos.
Los estudios con TC-PARC han demostrado que los individuos obesos tienen mayor DMO volumétrica y una microarquitectura ósea favorable con mayor número de trabéculas y una corteza más gruesas en el radio distal y la tibia distal, y una porosidad cortical inferior en la tibia distal en comparación con los individuos delgados. Igual que los pacientes con DM2, los individuos obesos también tienen una tasa de remodelación ósea baja, medida por marcadores séricos.
Aunque la obesidad se asocia con estimaciones de la resistencia ósea elevadas, tanto en los huesos que soportan peso como en los que no soportan peso, el aumento de la resistencia ósea por unidad de peso corporal fue inferior comparado con los individuos de peso corporal normal, lo que sugiere una adaptación inadecuada de la resistencia ósea en los individuos obesos, lo que podría contribuir a un mayor riesgo de fractura en ciertos sitios esqueléticos.
Las evaluaciones previas de la adiposidad se han basado principalmente en el IMC o la DXA de la grasa corporal total, las que a diferencia de la TC no pueden distinguir el tejido adiposo subcutáneo del tejido adiposo visceral. Esta imposibilidad podría ser importante porque estos dos tipos de tejidos adiposos tienen características distintivas en términos de la producción de citocinas y adipocina, sensibilidad a la insulina y relaciones con el metabolismo óseo. Se destaca que el tejido adiposo visceral tiene una asociación más estrecha con el síndrome metabólico y la DM2 que el tejido adiposo subcutáneo. Cada vez hay más evidencia que indica que existe una asociación negativa entre el tejido adiposo visceral y la DMO.
Los efectos negativos del tejido adiposo visceral sobre el metabolismo óseo podrían estar mediados por el tejido adiposo visceral que se asocia con la inflamación crónica y la activación de citocinas proinflamatorias, incluyendo la interleucina 6 y el factor de de necrosis tumoral α, que inducen la resorción ósea estimulando la actividad de los osteoclastos, a través de la regulación positiva de la vía RANKL/RANK/OPG. Puede ser que la obesidad visceral también afecte el recambio y el metabolismo óseos a través de la hipersecreción de de leptina derivada de los adipocitos, y de la hiposecreción de adiponectina.
Por otra parte, los individuos obesos tienen un volumen de adiposidad medular mayor que los individuos con un IMC normal, lo cual a su vez podría contribuir a la fragilidad esquelética. Estos hallazgos aumentan la dudosa posibilidad de que la obesidad tenga efectos diferentes en el esqueleto dependiendo del tipo, depósito y distribución del tejido adiposo.
Resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y hueso
El efecto directo de la insulina en las células óseas es objeto de controversia. Aunque la evidencia de ciertos estudios en roedores muestra que la insulina estimula la proliferación de osteoblastos y aumenta 2 a 3 veces los índices histomorfométricos de la formación de hueso, los estudios in vitro indican que la señalización de la insulina en los osteoblastos también promueve la resorción ósea. Las concentraciones de insulina circulante regularmente se asocian positivamente con la DMO.
Del mismo modo, los estudios clínicos que han utilizado una amplia gama de estados hiperinsulinémicos, incluyendo el síndrome del ovario poliquístico y la lipodistrofia, muestran en forma constante una DMO elevada. La evidencia más directa de que el efecto de la hiperinsulinemia es independiente de la masa grasa proviene de un estudio realizado por Abrahamsen y col. que mide la asociación entre la DMO y el índice de sensibilidad a la insulina después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa. Estos autores informaron que la sensibilidad a la insulina se correlacionó negativamente con la DMO, independiente del IMC, y que el efecto de la masa grasa sobre la DMO desapareció después del ajuste por la sensibilidad a la insulina. Estos datos indican que los efectos de la resistencia a la insulina en el hueso son independientes del IMC.
Teniendo en cuenta la evidencia obtenida, en las primeras etapas de la DM2 el efecto perjudicial sobre el esqueleto secundario a la desregulación metabólica de la obesidad es probablemente contrarrestado en gran medida por la hiperinsulinemia secundaria a la resistencia a la insulina (en ausencia de resistencia insulina en los tejidos óseos), y en una pequeña parte por los efectos mecánicos del aumento de peso corporal asociado a la obesidad.
Fisiopatología de la enfermedad ósea en la DM 2: etapa tardía de la DM2
Envejecimiento acelerado, enfermedad microvascular y disfunción muscular
El envejecimiento se asocia a la acumulación gradual de alteraciones del ADN mitocondrial, secundaria al daño oxidativo progresivo. Este proceso conduce a un deterioro complejo de la cadena respiratoria y al aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno que producen una cascada de eventos metabólicos deletéreos, incluyendo la formación de PFGA. Además de cambiar la estructura del colágeno, los PFGA pueden interactuar con los receptores óseos, en gran parte debido a los problemas técnicos relacionados con la visualización de la microvasculatura ósea.
Por lo tanto, la mayor parte de los datos corresponde a estudios epidemiológicos de observación que evaluaron la asociación de la enfermedad microvascular, la DMO y las fracturas. En un estudio transversal de 148 mujeres posmenopáusicas con diabetes, Viégas y col. hallaron una DMO baja y una elevada frecuencia de las fracturas vertebrales en mujeres con retinopatía diabética.
Del mismo modo, en el Blue Mountain Eye Study, un estudio prospectivo de 3.654 hombres y mujeres de la población se halló una asociación entre la alteración de la visión por cataratas y retinopatía y las fracturas. La asociación con la retinopatía persistió después de controlar la agudeza visual, indicando que la retinopatía estaba actuando como un marcador de la gravedad de la enfermedad más que del deterioro visual. Sin embargo, más recientemente, en la Rochester Epidemiology Cohort no se comprobó que la retinopatía actuase como un predictor de fractura.
Del mismo modo, en algunos estudios, la neuropatía se asoció al riesgo de fractura. La asociación (en algunos estudios) de la DMO baja y el aumento del riesgo de fracturas extraesqueléticas con la enfermedad microvascular plantea la posibilidad de que existan cambios fisiopatológicos análogos en la microvasculatura del esqueleto, lo que podría contribuir a la enfermedad ósea en la DM (es decir, la osteopatía diabética).
Por el contrario, esta asociación podría reflejar el resultado final de la hiperglucemia crónica (que está estrechamente correlacionada con la enfermedad microvascular) en el esqueleto, en presencia de la enfermedad microvascular que un representa la mayor gravedad de la enfermedad en general y, posiblemente, el aumento del riesgo de caídas.
El músculo necesita insulina para transportar la glucosa y por lo tanto el uso de energía. La resistencia a la insulina es la función patógena más importante de la DM2, afecta la absorción de la glucosa y por lo tanto puede afectar la función muscular. Los pacientes con DM2 tienen menor masa muscular en las extremidades que las personas sanas, aunque el mecanismo sigue siendo desconocido.
Se ha hallado una correlación positiva entre la secreción de insulina y la masa muscular, lo que sugiere que durante las últimas etapas de la DM2, a medida que la producción de insulina desciende, la sarcopenia se hace más evidente. Aunque algunos estudios han definido la relación entre la sarcopenia y el riesgo de fractura en la DM2, la mala función muscular podría dar como resultado un aumento de la frecuencia de las caídas contribuyendo así a las fracturas de las extremidades inferiores, que son bien conocidas en esta enfermedad.
Modelo fisiopatológico: metabolismo óseo a lo largo de la evolución de la diabetes
Los autores aclaran que si bien han intentado categorizar la enfermedad ósea en fases tempranas y tardías de la DM2, esta distinción es arbitraria y muchos de los factores fisiopatológicos, tales como la obesidad, suelen estar presentes en todo el curso de la enfermedad. Sin embargo, la evidencia indirecta de la importancia de la evolución de la DM2 y de la hiperinsulinemia, independientemente de la obesidad troncal, deriva de varias observaciones clínicas en pacientes con DM2 de larga data.
Primero, el riesgo de fractura de cadera se incrementa de 1,4 a 1,7 veces en los pacientes con DM2, pero está reducido en la obesidad. Por otra parte, aunque la DM2 se asocia con el aumento de la porosidad cortical, la obesidad se asocia con una porosidad cortical reducida y mayor densidad cortical. Curiosamente, acotan, a pesar de la elevada DMO que se registra en los individuos con DM2 y la alteración de la tolerancia a la glucosa, los pacientes con DM2 de larga data tienen un riesgo de fracturas significativamente mayor en comparación con los controles sanos, mientras que los pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa tienen un riesgo de fractura más bajo en comparación con los controles sanos, lo que sugiere una asociación entre la fragilidad del esqueleto y la disfunción progresiva de las células β a medida que la enfermedad avanza.
Los autores proponen un marco de efectos óseos de la DM2. Los cambios en la DMO y el riesgo de fractura dependen del estadio evolutivo de la enfermedad. Los factores de protección, como el tamaño corporal grande y la hiperinsulinemia predominan al comienzo de la DM2. Sin embargo, con la progresión de la enfermedad, los factores de riesgo, incluyendo la acumulación de los PFGA y otras consecuencias de las especies reactivas de oxígeno, y el desarrollo de complicaciones crónicas cobran cada vez mayor importancia.
Estos factores podrían conducir a un aumento de la DMO al comienzo y en las etapas iniciales de la diabetes. Esto podría ser seguido, después de un lapso variable que depende de la función de las células β, el control glucémico y la susceptibilidad genética individual, por el comienzo del envejecimiento acelerado (marcado por las complicaciones crónicas de la diabetes), cuando aparecen la pérdida ósea y la fragilidad del esqueleto.