La mononucleosis infecciosa se ve comúnmente tanto en la comunidad como en el ambiente hospitalario. Los pacientes suelen presentar dolor de garganta y a menudo se supone son tratados erróneamente con antibióticos. Por lo tanto, es importante disipar muchos de los mitos relativos a la enfermedad mediante la educación apropiada del paciente. Es muy importante conocer la evolución clínica de la enfermedad y sus posibles complicaciones. Esta enfermedad plantea preguntas difíciles al médico general, especialistas en emergencias u otorrinolaringología y clínicos.

¿Qué es la mononucleosis infecciosa y cuál es su etiología?

Sería más exacto considerar a la mononucleosis infecciosa como un síndrome no genético, definido por la triada clásica de fiebre, faringitis y adenopatía cervical, acompañada también de linfocitosis. Para muchos médicos, los términos virus de Epstein-Barr y mononucleosis infecciosa son sinónimos. El virus de Epstein-Barr causa aproximadamente el 90% de los casos de mononucleosis infecciosa, mientras que el resto está causado generalmente por citomegalovirus, herpesvirus humano 6, toxoplasma, VIH y adenovirus.

La CIE-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª revisión) de la OMS tiene 4 subcategorías para la mononucleosis infecciosa (o B27 en el manual): 1) mononucleosis infecciosa asociada al virus de Epstein-Barr (B27.0), 2) mononucleosis infecciosa por citomegalovirus (B27.1), 3) otra mononucleosis infecciosa (B27.8) y, 4) mononucleosis infecciosa sin especificar (27.9). Para confundir aún más las cosas existen muchos sinónimos de mononucleosis infecciosa (fiebre glandular, angina monocítica, enfermedad de Pfeiffer, enfermedad de Filatov, Drusenfieber e incluso, enfermedad de los besos) que todavía figuran en el CID-9.

El virus de Epstein-Barr es un herpesvirus ubicuo, y más del 90% de la población adulta mundial está infectada. El virus es uno de los parásitos humanos más efectivos y permanece como una infección latente durante toda la vida, integrándose al ciclo de vida de los linfocitos B sanos. Se produce una replicación persistente de grado bajo y el virus se elimina en forma intermitente en las secreciones faríngeas, particularmente la saliva, a través de la cual se transmite. Estos títulos bajos del virus infeccioso explican la escasa contagiosidad (leve a moderada) de la enfermedad y la necesidad de un contacto íntimo para que la transmisión tenga lugar.

Durante la infección activa, la carga viral puede aumentar y por lo tanto, deben tenerse en cuenta algunas precauciones de contacto (cubrirse al toser, higiene de las manos, besar, compartir alimentos o utensilios). Sin embargo, como la mayor parte de la población es positiva para el l virus de Epstein-Barr, en la mayoría de los casos no es necesario tomar precauciones especiales para evitar la transmisión.

La infección en los niños, generalmente subclínica, se asocia con la falta de higiene y el hacinamiento. En la mayoría de los grupos socioeconómicos más bajos, la inmunidad se habrá adquirido en la adolescencia. Después de un periodo de incubación de 4-7 semanas, hasta el 70% de los casos de infección por el virus de Epstein-Barr adquirida en la adolescencia o la adultez resulta en mononucleosis infecciosa.

La mayoría de los síntomas tiende a resolverse en 2-4 semanas, aunque aproximadamente el 20% de los pacientes continúa con dolor de garganta durante 1 mes. En un estudio se hospitalizaron los pacientes con mononucleosis infecciosa grave para recibir hidratación por vía intravenosa y s comprobó que  requirieron una internación significativamente más prolongada que los internados con amigdalitis bacteriana.

En los pacientes inmunocomprometidos se puede producir la reactivación del virus, lo que rara vez sucede en los pacientes inmunocompetentes, quienes pueden presentar la infección por el virus de Epstein-Barr asociada a enfermedades linfoproliferativas (un grupo heterogéneo de enfermedades que suelen necesitar quimioterapia).

El diagnóstico depende de la enfermedad específica pero a menudo se asocia con un aumento crónico de la carga viral. La infección crónica por el virus de Epstein-Barr activo es un padecimiento raro con síntomas similares a los de la mononucleosis y se tipifica como grave, crónica o recurrente que parece después de una infección primaria por el virus de Epstein-Barr confirmada, en una persona previamente sana. La  Infección activa crónica por el virus de Epstein-Barr se asocia ocasionalmente con el desarrollo de linfomas.

¿Cómo se diagnostica?

La mononucleosis infecciosa puede afectar solamente al 1% de los pacientes que consultan por dolor de garganta. Presenta síntomas prodrómicos inespecíficos como fiebre, escalofríos y malestar general que también pueden estar presentes en los casos de faringitis viral, causada comúnmente por rinovirus, adenovirus, y coronavirus. Mientras que estos virus provocar los síntomas de un resfrío común, la sospecha clínica de mononucleosis infecciosa surge cuando hay fiebre, faringitis y linfadenopatía cervical (la tríada clásica). La linfadenopatía puede ser prominente, tanto en la parte anterior como posterior de los triángulos el cuello, lo que distingue la mononucleosis infecciosa de la amigdalitis bacteriana (las linfadenopatías generalmente  están limitadas a la cadena cervical anterior y superior).

Estos signos se hallan en el 98% de los pacientes con diagnóstico de mononucleosis infecciosa.

Otros signos físicos comunes son las petequias palatinas (25-50%), la esplenomegalia (8%), la hepatomegalia (7%) y la ictericia (6-8%); además pude haber una alteración transitoria del hepatograma (en particular, niveles elevados de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa que se normalizan al cabo de 20 días), como ocurre en el 80-90% de los pacientes.

En ocasiones puede hallarse un exudado amigdalino blanquecino que puede ayudar a distinguir a la mononucleosis infecciosa de la amigdalitis bacteriana (exudado moteado) y el eritema de la faringitis viral, el cual no se acompaña de exudado.

El diagnóstico en atención primaria generalmente es clínico, ya que por sí solo es suficiente para hacer un manejo adecuado del paciente. Sin embargo, hay que arribar al diagnóstico definitivo para lo cual se puede usar el criterio de Hoagland que establece que en los pacientes con sospecha clínica de mononucleosis infecciosa y al menos 50% de linfocitosis (10% atípicos) el diagnóstico debe ser confirmado mediante el hallazgo de anticuerpos heterófilos (monospot).

Se ha demostrado que si se considera una linfocitosis más baja, en la primera semana de la presentación de los síntomas se generan más resultados negativos falsos y la prueba de heterofilia también puede ser negativa falsa hasta en el 25% de los adultos. Aunque no siempre es necesario hacer dicha prueba para establecer el diagnóstico definitivo de mononucleosis infecciosa, igualmente las pruebas para los anticuerpos específicos están disponibles.

Se considera que el paciente tiene una infección primaria por el virus de Epstein-Barr cuando se hallan nti-viral capside antigen IgM (IgM-VAC) (anticuerpos IgM contra el antígeno de la cápside) en ausencia de anticuerpos contra el antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr, lo que sugeriría una infección pasada. Los niveles de IgG-VAC también aumentan en la fase aguda y persisten durante el resto de la vida del paciente, mientras que IgM-VAC desaparecen después de 4-6 semanas. La presencia de IgG-VAC y el antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr sugieren una infección pasada.

Una revisión reciente halló que la PCR en tiempo real y la medición de la carga viral del virus de Epstein-Barr son herramientas útiles para el diagnóstico precoz de la mononucleosis infecciosa en los casos con resultados serológicos no concluyentes En un número pequeño de casos, (embarazadas, grupos de alto riesgo para la infección, usuarios de fármacos inyectables u hombres homosexuales) se deben hacer pruebas para citomegalovirus, VIH y otras causas posibles de mononucleosis infecciosa.

Tratamiento

En la mayoría de los casos, la mononucleosis infecciosa es una enfermedad viral y puede ser tratada como tal, con reposo, hidratación, analgesia y antipiréticos. El tratamiento erróneo con ampicilina provoca un exantema macular en el 90% de los pacientes, y debería ser diferenciado de la erupción urticariana de las reacciones alérgicas. Los estudios han demostrado que los síntomas experimentados por los pacientes con mononucleosis infecciosa son más graves que los de la amigdalitis bacteriana. Se ha demostrado que el tratamiento antiviral con aciclovir reduce significativamente la tasa de diseminación orofaríngea del virus de Epstein-Barr.

Algunos de los primeros ensayos comprobaron un efecto general significativo positivo en los casos de mononucleosis infecciosa tratados con aciclovir, el cual fue útil en los casos graves que tenían comprometida la vía aérea. Sin embargo, un metaanálisis de estudios clínicos halló evidencia para apoyar el uso de aciclovir también en la fase aguda pues logró la mejoría de los síntomas orofaríngeos en 25 de 59 pacientes (42,4%) en comparación con 18 de 57 (31,6%) del grupo control.

Otros antivirales como el valaciclovir y el ganciclovir son prometedores para el tratamiento de la mononucleosis infecciosa grave y sus complicaciones y para personas inmunocomprometidas. Estos fármacos son tema de investigación de 2 ensayos pero hasta el momento ninguno se usa en forma rutinaria. Para acelerar la recuperación de la mononucleosis infecciosa se han recomendado agentes antibacterianos anaerobios como el metronidazol que suprime la flora oral anaeróbica que contribuyen al proceso inflamatorio. Este hallazgo surgió en algunos estudios clínicos, mientras que un ensayo aleatorizado y controlado reciente muestra efectos beneficiosos del metronidazol en la mononucleosis infecciosa grave, acortando los días de internación. Se requieren ensayos más grandes antes de que se recomiende su uso rutinario.

¿Es útil el tratamiento de la mononucleosis infecciosa con corticosteroides?

Varios de los primeros informes apoyaron el uso de corticosteroides para el tratamiento de la mononucleosis infecciosa mientras que otros ensayos mostraron que estos efectos son de corta duración, sin diferencias significativas entre los grupos de intervención y control. Una revisión de Cochrane concluyó que las pruebas eran insuficientes y los ensayos demasiado pocos, heterogéneos y de mala calidad como para recomendar el control de los síntomas con esteroides.

Otra revisión de Cochrane más reciente concluyó que los corticosteroides aumentan la probabilidad de resolver y mejorar el dolor de garganta. Sin embargo, esta revisión excluyó las publicaciones sobre pacientes con diagnóstico de mononucleosis infecciosa.

El tratamiento con esteroides debe ser considerado en casos de emergencia de la vía aérea, en un intento de planificar o evitar la necesidad de intubación o traqueotomía. A pesar de estas recomendaciones, los corticosteroides se siguen utilizando en la práctica diaria. Varios informes han mencionado los efectos adversos de estos fármacos en la mononucleosis infecciosa, incluyendo la celulitis periamigdalina, la diabetes mellitus de inicio agudo y las secuelas neurológicas.

¿La mononucleosis infecciosa provoca el síndrome de fatiga crónica?

El síndrome de fatiga crónica se define como la fatiga musculoesquelética grave y discapacitante con síntomas cognitivos inexplicables, que dura al menos 6 meses. Se ha debatido mucho acerca de la causa de este trastorno. Algunos autores sugieren que es precipitado por una infección aguda como la mononucleosis infecciosa, ya que muchos pacientes refieren la aparición de sus síntomas a partir de una infección inicial de la que nunca se recuperaron.

Los estudios han demostrado que 6 meses después de la mononucleosis infecciosa en adultos, la incidencia del síndrome de fatiga crónica fue 7,3 a 12%. Sin embargo, la relación entre el síndrome de fatiga crónica y la mononucleosis infecciosa sigue siendo cuestionable. Un estudio de más de 1.300 pacientes con diagnóstico serológico de mononucleosis infecciosa comprobó que aunque el 10% de los pacientes reportó fatiga crónica ninguno cumplía con los criterios de ese síndrome.

Es probable que el síndrome de fatiga crónica tenga una causa multifactorial. Un ensayo que comparó la actividad con el reposo en cama halló que los pacientes a los que se les permitió abandonar el reposo tan pronto como se sintieron capaces reportaron una recuperación más rápida. Se puede ayudar a prevenir el desarrollo del síndrome de fatiga crónica con una breve intervención en el momento del diagnóstico de mononucleosis infecciosa, para disipar los temores de una enfermedad prolongada.

Un editorial reciente comentó que es improbable que el síndrome de fatiga crónica sea una consecuencia del virus de Epstein-Barr, sino que sería una familia heterogénea de trastornos derivados de una constelación de causas fisiopatológicas.

¿Cuándo es seguro retomar la práctica deportiva?

La esplenomegalia, que si no es palpable es evidente en la ecografía, ocurre en casi todos los casos de mononucleosis infecciosa, y el riesgo de rotura esplénica ha quedado bien establecido. Un número considerable de pacientes de 15 a 21 años contraerá mononucleosis infecciosa cada año y muchos de ellos practican deportes de contacto.

Los deportes extenuantes o de contacto (por ej., fútbol, gimnasia, rugby, hockey, basquetbol, lucha libre, buceo y baloncesto) o las actividades asociadas con el aumento de la presión intraabdominal, como el levantamiento de pesas, pueden poner en riesgo a la mayoría de los atletas. Aunque se recomienda retomar los deportes a las 3, 4, 8 y hasta 24 semanas, no hay guías clínicas específicas para la mononucleosis infecciosa. La incidencia de rotura esplénica es <1% y la mayoría se produce en las 3 primeras semanas de la enfermedad, pero se han descrito casos mucho más tardíos.

También se han observado casos de ruptura esplénica espontánea y los médicos deben tener un elevado índice de sospecha cuando el dolor abdominal aparece en el contexto de la mononucleosis infecciosa. Un estudio reciente utilizó exámenes ecográficos semanales hasta la resolución de la esplenomegalia y se observó un aumento significativo de la longitud esplénica del 33,6%, con un pico a los 12,3 días promedio desde el inicio de los síntomas clínicos.

La mayoría de los casos de esplenomegalia se había resuelto a las 4-6 semanas y hubo una tasa predecible de regresión esplénica de aproximadamente 1% por día después de alcanzar el pico de agrandamiento. En otro estudio se reportaron resultados similares: al mes se produjo la normalización esplénica en el 84% de los participantes.

Un estudio recomienda que los atletas que desean retomar el deporte de contacto a las 3-4 semanas debieran hacerse un examen ecográfico para garantizar que el bazo ha recuperado su tamaño normal. Una revisión sistemática publicada en 2014 apoyó las recomendaciones personalizadas para los atletas. Los trabajos futuros sobre este tema pueden considerar el volumen del bazo para evaluar con más precisión la esplenomegalia y el riesgo.

¿La esclerosis múltiple está causada por la mononucleosis infecciosa?

Hay evidencia de que el antecedente de mononucleosis infecciosa aumenta significativamente el riesgo de esclerosis múltiple y que esta asociación es mucho más estrecha que la de las otras infecciones o afecciones más comunes de la infancia. Un metaanálisis concluyó que el riesgo de esclerosis múltiple parece ser mayor en aquellos que se infectaron con el virus de Epstein-Barr en edades posteriores (la incidencia comienza a aumentar en la adolescencia, con picos alrededor de los 25 a 30 años y disminuye a casi 0 hacia los 60 años) (y por lo tanto, desarrollando la mononucleosis infecciosa); el riesgo es moderado en las personas infectadas con el virus de Epstein-Barr en la primera infancia y casi 0 en los que no están infectados.

Un metaanálisis más reciente mostró que el virus de Epstein-Barr está presente en el 100% de los casos de esclerosis múltiple y por lo tanto se ha sugerido que el virus no solo es un factor de riesgo sino también un requisito previo de la esclerosis múltiple. Sin embargo, todavía es tema de debate si existe una relación causal entre el virus de de Epstein-Barr y la esclerosis múltiple.

Aunque es un tema de controversia, si los defensores de la teoría de la asociación entre la mononucleosis infecciosa y la esclerosis múltiple están en lo cierto, la esclerosis múltiple podría ser erradicada mediante una vacuna contra el virus de Epstein-Barr. En el único ensayo de fase II de una vacuna para los seres humanos contra el virus de Epstein-Barr, las tasas de mononucleosis infecciosa fueron bajas en los adultos que eran seronegativos para el virus de Epstein-Barr, pero la vacuna no afectó la tasa de infección por dicho virus.

El desarrollo de una vacuna es un reto por varias razones, al menos por el largo período entre la infección primaria con el virus de Epstein-Barr y el desarrollo de muchos tumores o esclerosis múltiple relacionados con ese virus. Para aumentar aún más la controversia, se ha sugerido que para prevenir a un número pequeño pero aún considerable de casos de esclerosis múltiple, en lugar de la vacunación se podría exponer a los niños a la infección por el virus de Epstein-Barr antes de la adolescencia.

¿El riesgo de de linfoma o de otros tipos de cáncer es mayor después de la mononucleosis infecciosa?

La asociación del virus de Epstein-Barr con tumores malignos como el linfoma de Burkitt en los niños y el carcinoma nasofaríngeo está bien establecida. Esta opinión, sin embargo, se centra en pacientes con mononucleosis infecciosa y puede ser difícil diferenciar los estudios sobre el virus de Epstein-Barr y la mononucleosis infecciosa por el riesgo de neoplasias malignas futuras.

Dos grandes estudios escandinavos de cohorte hallaron 2,55-2,83 veces más riesgo de linfoma de Hodgkin en los pacientes con diagnóstico de mononucleosis infecciosa basado en el hallazgo de anticuerpos heterófilos. Los resultados fueron similares en un estudio reciente que utilizó un registro británico y halló una relación 3,44 de riesgo de linfoma de Hodgkin en la cohorte de mononucleosis infecciosa.

Una revisión de tumores malignos relacionados con el virus de Epstein-Barr desde 2014 mostró que la única malignidad relacionada con el virus de Epstein-Barr es el linfoma de Hodgkin, aparte del carcinoma nasofaríngeo, para el cual existe mucha evidencia acumulada que demuestra una su estrecha asociación. Un gran estudio prospectivo de otros tumores malignos no halló ninguna asociación clara entre el antecedente de mononucleosis infecciosa clínica y el riesgo de cáncer de mama invasivo. Uno de los estudios de cohorte halló que el cáncer de pulmón fue significativamente menos probable en la cohorte con mononucleosis infecciosa.

¿La mononucleosis infecciosa puede causar cualquier complicación?

En la mayoría de los casos, la mononucleosis infecciosa se resuelve en unas semanas, pero en ocasiones puede ser sufrir una amplia variedad de complicaciones. Los trastornos neurológicos pueden ocurrir en 1-5% de los pacientes y entre ellas se incluyen: encefalitis, meningoencefalitis, convulsiones, neuritis óptica, pérdida súbita de la audición neurosensitiva, parálisis facial idiopática y síndrome de Guillain-Barré. Entre otras complicaciones, las más comunes son las hematológicas, en particular la anemia hemolítica (3%) y la trombocitopenia (25-50%) pero también, en raras ocasiones, la anemia aplásica, la pancitopenia y la agranulocitosis.

Otras complicaciones agudas raras son la miocarditis, la pericarditits, la pancreatitis, la neumonía intersticial, la rabdomiólisis y las complicaciones psicológicas (síndrome de "Alicia en el país de las maravillas "). La estrecha asociación de la mononucleosis infecciosa con muchas de estas complicaciones está basada en informes de casos dispersos y en muchos de ellos la evidencia de la causalidad no es convincente.

Consejos para los médicos generales

Los médicos generales pueden ver hasta 10 casos nuevos de mononucleosis infecciosa por año. Aunque la mayoría de los pacientes tendrá síntomas leves, deben ser derivados a un centro de referencia secundaria o terciaria en los siguientes casos:

• Compromiso de la vía aérea.

• Sospecha de rotura esplénica.

• Falta de tratamiento de apoyo (que puede estar indicado cuando hay disfagia para líquidos, incluso la saliva, y puede ocurrir en aproximadamente el 10% de los pacientes).

• Pacientes trasplantados o inmunodeprimidos.

Investigaciones en curso

• El uso del volumen del bazo para evaluar la esplenomegalia en la mononucleosis infecciosa (propuesta)

•Antibióticos anaeróbicas en la mononucleosis infecciosa (propuesta)

Vacunación contra el virus de Epstein-Barr (propuesto-no se conoce ninguna investigación activa)

• Patogénesis de la esclerosis múltiple (varios estudios que aparecen en ClinicalTrials.gov)

• Análisis molecular de los tumores relacionados con el virus de Epstein-Barr y el papel del virus en la ontogénesis (múltiples estudios que figuran en ClinicalTrials.gov)

  Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti