Introducción
Las hormonas incretinas, péptidos tipo 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), se liberan desde las células neuroendocrinas y mejoran la secreción de insulina. Las incretinas son rápidamente inactivadas por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y tienen una vida media muy corta. Los inhibidores de la DPP-4 aumentan los niveles de GLP-1 y GIP activos mediante la inhibición de la actividad enzimática de la DPP-4. Por lo tanto, en pacientes con diabetes, estos inhibidores mejoran la hiperglucemia en una manera dependiente de la glucosa mediante el aumento de los niveles séricos de insulina y la disminución de los niveles séricos de glucagón.
Por lo tanto, los agentes relacionados con las incretinas, tales como inhibidores de la DPP-4, son fármacos prometedores que pueden disminuir las fluctuaciones de la glucemia en pacientes diabéticos y han surgido como una nueva clase de fármacos para el tratamiento de la diabetes. El efecto de estos inhibidores sobre el control glucémico, cuando se administra como monoterapia o en combinación con otros fármacos, ha sido investigado en varios estudios clínicos. Además, los inhibidores de la DPP-4 han mostrado resultados favorables para mejorar el control glucémico, con un riesgo mínimo de hipoglucemia y de aumento de peso.
En esta revisión, los autores caracterizan a un inhibidor de la DPP-4 nuevo, teneligliptina (hidrato bromhidrato de teneligliptina).
Química de la teneligliptina
A pesar de su mecanismo de acción común, los inhibidores de la DPP-4 muestran una notoria heterogeneidad estructural y pueden clasificarse en peptidomiméticos (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y anagliptina) y no peptidomiméticos (alogliptina y linagliptina). La teneligliptina tiene una estructura única que se caracteriza por cinco anillos consecutivos y es peptidomimético.
De acuerdo con la información del producto proporcionada por la compañía farmacéutica, la teneligliptina inhibe la actividad tanto de la DPP-4 plasmática como de la DPP-4 recombinante humana, de una manera dependiente de la concentración, con una concentración inhibitoria media máxima (IC50) de 1.75 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.62 a 1.89) nmol/l y de 0.889 (IC 95% 0.812 a 0.973) nmol/l, respectivamente.
Metabolismo y excreción
La CYP3A4, es una isoenzima del sistema enzimático citocromo P450, y las monooxigenasas que contienen flavina (FMO1 y FMO3) desempeñan un papel importante en el metabolismo de la teneligliptina. Este fármaco no induce la expresión de CYP1A2 o CYP3A4.
Aproximadamente el 34.4% de teneligliptina se excreta inalterado por vía renal y el 65.6% restante se metaboliza y se elimina a través de la excreción renal y hepática.
Uso clínico
La teneligliptina está a la venta desde 2012 en Japón y se ha utilizado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, en pacientes que no muestran una mejoría suficiente después del tratamiento con control de la dieta y ejercicio o una combinación de control de la dieta, ejercicio y sulfonilureas. En los adultos, se utiliza una dosis de 20 mg de teneligliptina que puede administrarse por vía oral una vez al día. Si esta dosis es insuficiente, puede aumentarse a 40 mg una vez al día.
Efectos sobre el nivel de glucosa en sangre
Para evaluar el control de la glucosa en la sangre durante 24 horas y la seguridad de la teneligliptina en dosis de 10 y 20 mg, se realizó un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos en cuatro centros de Japón. Los resultados revelaron que los pacientes tratados con teneligliptina tuvieron variaciones pequeñas de los valores de glucemia a las 2 horas posprandiales, a las 24 horas y en ayunas.
Estos datos indican que la administración de una dosis diaria de teneligliptina antes del desayuno permite un control de la glucemia más adecuado, incluso a la hora de cenar.
Efectos sobre la insulina
El área bajo la curva para los niveles de insulina posprandiales aumentó significativamente después de la cena en el grupo de pacientes tratados con 10 mg de teneligliptina (p = 0.05), en comparación con los valores correspondientes en el grupo placebo, pero no en otros momentos de ninguno de los grupos.
Efectos sobre el glucagón
En un estudio, se informó que el área bajo la curva para los niveles posprandiales de glucagón disminuyó significativamente después del desayuno y del almuerzo, así como después de la cena en el grupo que recibió 20 mg de teneligliptina, en comparación con los valores correspondientes en el grupo placebo. Los autores también informaron que no hubo diferencias significativas en las concentraciones de insulina o glucagón entre los dos grupos de dosis de teneligliptina.
Seguridad y tolerabilidad
La incidencia de eventos adversos no fue significativamente diferente entre el grupo tratado con teneligliptina y el grupo placebo. No se informaron síntomas graves de hipoglucemia. En otra investigación, se comunicó que los eventos adversos principales fueron la hipoglucemia (35 pacientes: 3.0%) y el estreñimiento (11 pacientes: 0.9%). La compañía farmacéutica, por medio de estudios en la comunidad, advirtió que podría haber eventos adversos graves, como hipoglucemia, si la teneligliptina se administra conjuntamente con otros fármacos antidiabéticos. Los autores destacan la necesidad de ser cautelosos cuando se utilicen agentes relacionados con las incretinas en pacientes con antecedentes de estas situaciones clínicas.
En estudios clínicos que evaluaron el intervalo QT/QTc en pacientes diabéticos, no se detectaron eventos adversos relacionados con la prolongación del intervalo QT con la dosis de 40 mg/día de teneligliptina, que es la dosis máxima utilizada en la práctica clínica.
Efectos a largo plazo sobre el control glucémico
En un estudio clínico independiente de fase II llevado a cabo en Japón, se incluyeron 324 pacientes con diabetes tipo 2 que no habían logrado un control glucémico óptimo con la dieta y el ejercicio durante más de 12 semanas. Los participantes fueron asignados al azar a los siguientes grupos: placebo, teneligliptina 10 mg, teneligliptina 20 mg o teneligliptina 40 mg. Los fármacos se administraron una vez al día durante 12 semanas.
Después de ese período, los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en el grupo placebo aumentaron 0.11% ± 0.05%, mientras que en los grupos con teneligliptina, en dosis de 10, 20 y 40 mg/día, se redujeron -0.77% ± 0.05%, -0.80% ± 0.05% y -0.91% ± 0.05%, respectivamente. En un ensayo de fase III, se administró una dosis de 20 mg de teneligliptina a 151 pacientes con diabetes tipo 2 que fueron tratados con control de la dieta y ejercicio durante más de 12 semanas.
La dosis de teneligliptina se aumentó a 40 mg en sujetos cuyos niveles de HbA1c fueron mayores del 7.3%, en cualquier momento después de la semana 24. En la semana 52, los cambios en los niveles de HbA1c fueron -0.63% ± 0.67 %, en comparación con el valor basal. Estos resultados indican que el tratamiento con teneligliptina durante 12 semanas proporciona una reducción clínicamente significativa en los niveles de HbA1c, en toda la gama de dosis estudiadas.
Se requiere una evaluación continuada en nuevos estudios y en la práctica clínica para evaluar los efectos de este fármaco a largo plazo.
Efectos de la teneligliptina sobre el perfil lipídico
El perfil lipídico es un determinante importante del riesgo cardiovascular en la diabetes tipo 2, puede afectar a la terapia antidiabética y es importante en el abordaje clínico de los pacientes con diabetes tipo 2. Los metanálisis efectuados al respecto sugieren un posible efecto beneficioso de los inhibidores de la DPP-4 sobre los niveles de colesterol, lo que podría contribuir a una reducción del riesgo cardiovascular.
Influencia sobre el peso corporal
En estudios sobre el efecto de los inhibidores de la DPP-4 sobre el peso corporal se informaron resultados variables, aunque por lo general se consideraron neutrales.
Conclusión
Los autores concluyen señalando que, de acuerdo con los resultados de los ensayos clínicos efectuados, los inhibidores de la DPP-4 proporcionan un control glucémico eficaz y coherente, con un buen perfil de tolerabilidad, y evitan la hipoglucemia y la ganancia de peso.
Aunque los diferentes inhibidores de la DPP-4 son distintos en cuanto a sus propiedades metabólicas y de excreción, la dosis recomendada y la dosis diaria, los datos disponibles en relación con las comparaciones indirectas presentadas en algunas investigaciones sugieren que los que se encuentran disponibles tienen la misma eficacia y el mismo perfil farmacológico.
SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica