Presentación del caso

Una mujer de raza negra, en su sexta década de vida, consultó por padecer tos crónica no productiva, disnea y fatiga desde hacía 8 años y traía un diagnóstico presuntivo de sarcoidosis. La biopsia de un ganglio linfático inguinal mostró granulomas no caseificados. Una biopsia pulmonar transbronquial posterior excluyó la infección y confirmó la sarcoidosis. Fue tratada con 2 cursos de prednisona oral durante aproximadamente 3 meses cada uno. La paciente se mostró reacia a continuar con esta terapia debido a los cambios que experimentó en su estado de ánimo. Casi 6 años después del diagnóstico solicitó atención especializada debido a la progresión de su fatiga, de la disnea de esfuerzo y la tos crónica no productiva. Durante la evaluación se halló plaquetopenia y esplenomegalia. El estudio hematológico que se realizó por la trombocitopenia no fue concluyente.

En el examen físico la oximetría de pulso fue normal en reposo y respirando aire ambiente, con una saturación de oxígeno del 95% y algunas sibilancias espiratorias bilaterales. Un nuevo análisis de laboratorio reconfirmó la trombocitopenia (recuento de plaquetas: 69 х 103/μL. convertir a 109 /L, multiplicar por 1) y un nivel elevado de la enzima covertidora de angiotensina sérica (232 U/L. Las pruebas de función pulmonar mostraron una restricción moderada (capacidad pulmonar total: 2,33 L o 65% del nivel teórico) y un deterioro de la difusión (4,86 ml/min/mm Hg, correspondiente al 26,8% del valor esperado). La prueba de la caminata de 6 minutos mostró una reducción de la distancia a pie (439 m) y una desaturación de oxígeno al 76%. Una tomografía computarizada de tórax estándar y otra de alta resolución revelaron un marcado engrosamiento intersticial, con predominio de quistes en los lóbulos superiores, adenopatías mediastínicas leves y esplenomegalia.

Se inició oxígeno suplementario más prednisona (30 mg/día) con lo cual la paciente mejoró la tos, la disnea y la fatiga. Posteriormente, se disminuyó paulatinamente la prednisona hasta que fue interrumpida al cabo de 6 meses. La paciente se quejó de sentirse deprimida.

Epidemiología

En 1899, Boeck acuñó el término sarcoidosis para dar nombre a las "células epitelioides con grandes núcleos pálidos y también algunas células gigantes" que se encuentran en la biopsia de piel. La sarcoidosis puede afectar a las personas de todas las edades pero afecta más comúnmente a los sujetos entre la tercera y cuarta décadas de la vida. En Estados Unidos, la tasa de incidencia anual ajustada en las personas de raza negra es casi 3 veces más elevada que la de las personas de raza blanca (35,5 casos por 100.000 habitantes vs. 10,9 por 100.000 habitantes, respectivamente). En la raza negra, la sarcoidosis tiene probablemente un carácter crónico y fatal.

Debido a que la sarcoidosis afecta con más frecuencia a la piel, los ojos y los pulmones, se presume que la causa está en el aire. A pesar de un gran estudio comparativo importante, multicéntrico, no se hallaron factores particulares, ambientales u ocupacionales, aunque se comprobó un riesgo moderado con la exposición a ambientes con moho (riesgo relativo [RR], 1,61) e insecticidas (RR, 1,52).

Manifestaciones

A menudo, los pacientes informan haber recibido varios diagnósticos diferenciales antes de recibir el diagnóstico de sarcoidosis. Judson et al. informaron que el diagnóstico de sarcoidosis solo fue hecho por el primer médico consultado en el 15,3% de los casos. La presencia de síntomas pulmonares se asoció con un retraso en el diagnóstico, a menudo superior a los 6 meses. Más del 90% de los pacientes con sarcoidosis tiene compromiso torácico. La manifestación más común torácica es la adenopatía hiliar simétrica, la que es unilateral solo en el 3% a 5% de los pacientes. Las linfadenopatías mediastínicas sin agrandamiento de los linfáticos hiliares son raras y es válido considerar otro diagnóstico. Las pruebas de la función pulmonar dan resultados anormales, siendo, lo más comun es la disminución de la capacidad de difusión y la restricción ventilatoria. Al menos el 50% de los pacientes también tiene enfermedad obstructiva de las vías respiratorias. La hipertensión pulmonar aparece en el 6-23% de los pacientes en reposo y >40% de los pacientes durante el ejercicio; la hipertensión pulmonar complica la sarcoidosis pulmonar con más frecuencia cuando existe enfermedad parenquimatosa avanzada, empeorando significativamente el pronóstico.

Mientras que el tórax es la localización más común de la enfermedad, la participación de la piel se produce en al menos el 30% de los pacientes,  pero a menudo es olvidada. La sarcoidosis cutánea se presenta como placas individuales o en racimos, y suele ser atribuida a otras causas, tal vez por la gran variabilidad de sus manifestaciones (por ej., maculopapular, nodular, psoriasiforme e hipomelanínica). Se justifica hacer un cuidadoso examen de la piel porque la biopsia de una lesión de sarcoidosis tiene un elevado rendimiento diagnóstico. El eritema nudoso es más frecuente en las mujeres y durante su presentación aguda augura un buen pronóstico.

La afectación de cualquier parte del ojo se produce en casi el 25% de los pacientes. La sarcoidosis ocular puede preceder al diagnóstico real en años o incluso décadas. La afección más común es la uveítis anterior crónica, la cual se presenta en forma insidiosa, a diferencia de la uveítis aguda, que lo hace con dolor agudo y fotofobia. Por lo tanto, el examen con la lámpara de hendidura permite identificar los precipitados de cera de las células inflamatorias, lo que es esencial para la evaluación inicial de los pacientes que pueden tener sarcoidosis.

La sarcoidosis cardíaca es mucho más común de lo que clínicamente se aprecia y se encuentra en la autopsia hasta en el 25% de los pacientes de Estados Unidos. En Japón, la incidencia es superior al 50%. La sarcoidosis cardíaca puede afectar cualquier parte del corazón y del sistema de conducción. Los granulomas de la sarcoidosis y la fibrosis posterior pueden provocar el bloqueo cardíaco completo y arritmias ventriculares. Los pacientes pueden presentar síncope, insuficiencia cardíaca o muerte súbita. No existe un enfoque bien estudiado para la pesquisa de la sarcoidosis cardíaca. La pesquisa debe consistir en una historia clínica detallada, el examen físico y un electrocardiograma. Los hallazgos físicos o electrocardiográficos anormales o los síntomas sospechosos requieren evaluación adicional, la cual puede incluir un ecocardiograma, el monitoreo de eventos cardíaco y estudios por imágenes. La prueba más sensible puede ser la tomografía por emisión de positrones (PET, del inglés). La resonancia magnética cardiaca con realce tardío puede detectar la cantidad de minutos del daño cardíaco relacionado con la sarcoidosis y puede estar más ampliamente disponible y es menos costosa que el PET. Por otra parte, los agentes antiinflamatorios pueden reducir la captación de la fluorodeoxiglucosa y teóricamente reducir la sensibilidad del PET. Mientras que los estudios electrofisiológicos deben ser utilizados para evaluar a los pacientes con síncope o alteraciones electrocardiográficas importantes, la sensibilidad y la capacidad para estratificar a los pacientes por el riesgo no está bien definida. Un estudio electrofisiológico normal en cualquier punto no descarta la infiltración granulomatosa y la fibrosis futura en las regiones críticas. Debido a que la sarcoidosis cardíaca suele producirse en ausencia de indicios de enfermedad en otros lugares, se debe considerar esta enfermedad en cualquier forma de miocardiopatía no isquémica, sobre todo cuando predominan las alteraciones del ritmo.

La neurosarcoidosis se detecta hasta en el 25% de las autopsias de los pacientes y puede ocurrir en ausencia de enfermedad aparente en otros lugares. La enfermedad neurológica precede al diagnóstico de sarcoidosis hasta en un 74% de los pacientes y es la única manifestación en el 10-17% de los pacientes. Puede ser afectada cualquier parte del sistema nervioso aunque la forma más común es la afectación de los nervios craneanos. El compromiso hipofisario se manifiesta por la diabetes insípida y la participación del hipotálamo puede causar la insuficiencia hipofisaria.

La médula espinal con paraplejía y cuadriplejía es bien reconocida y presagia un mal pronóstico. Otros síntomas comunes de la neurosarcoidosis incluyen la ataxia, la disfunción cognitiva, la cefalea, las convulsiones y la debilidad.

A menudo, la sarcoidosis pulmonar va acompañada por depresión y enfermedades neuropsiquiátricas. Se ha informado una incidencia de depresión del 13% y del 66%. El estudio multicéntrico ACCESO (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) comprobó que el 46% de los pacientes reportó síntomas de depresión en comparación con el 27% de los controles. El aumento de la disnea y el uso de corticosteroides orales se asociaron una menor calidad de vida. Estos estudios apuntan a la necesidad de una mayor atención a esta comorbilidad grave y a la consideración de un manejo con enfoque multidisciplinario.

Diagnóstico

El diagnóstico de sarcoidosis se basa en un cuadro clínico y radiográfico de presentación compatibles como así en signos histológicos (granulomas no caseificantes en la biopsia, sin organismos o partículas). En los pacientes que presentan el síndrome de Lofgren (eritema nudoso, adenopatía hiliar y poliartralgias), se puede hacer un diagnóstico presuntivo de sarcoidosis sin recurrir a la biopsia. En los demás casos, se debe realizar la biopsia del órgano más accesible, como la piel o los ganglios linfáticos periféricos. La broncoscopia junto con la biopsia pulmonar transbronquial tiene un rendimiento diagnóstico del 85% y es útil incluso en pacientes con adenopatías hiliares solas observadas en las radiografías de tórax con Scadding fase I. El alto rendimiento diagnóstico de la aspiración con aguja fina de los ganglios linfáticos intratorácicos bajo guía ecográfica endobronquial hace innecesario el uso de la mediastinoscopia. Varios informes han demostrado el valor de PET para detectar la enfermedad oculta,  y puede ayudar a determinar un sitio accesible para la biopsia, en particular en los casos difíciles como el compromiso cardíaco o neurológico.

Pronóstico y tratamiento

En más de la mitad de los pacientes la remisión se produce dentro de los 3 años del diagnóstico, y dentro de 1 década en las dos terceras partes, con poca o ninguna consecuencia. Por desgracia, la enfermedad persiste hasta en un tercio de los pacientes, dando lugar al deterioro importante de los órganos. Menos del 5% de los pacientes muere debido a la sarcoidosis, como resultado generalmente de las alteraciones cardíacas o neurológicas o, por insuficiencia respiratoria secundaria a la fibrosis pulmonar. El tratamiento principal siguen siendo los corticosteroides. Sin embargo, se deben evitar los corticosteroides en dosis altas durante períodos prolongados como así las dosis de ataque con disminución escalonada posterior, como se utiliza para el asma, En general, se requieren de 6 a 9 meses de tratamiento. Los especialistas recomiendan una dosis de 30-40 mg/día de prednisona cada 2 semanas, disminuyendo 5 mg/día hasta llegar a 10 a 20 mg/día, dosis que se mantendrá por algunos meses. Para las personas que no toleran los corticosteroides se pueden considerar varias alternativas. Muchas personas con sarcoidosis no requieren tratamiento. Para la sarcoidosis pulmonar no existe un consenso general respecto de cuáles son los subgrupos que necesitan ser tratados, el tipo de terapéutica y la dosis o duración del tratamiento; incluso entre los expertos hay pocas áreas de concordancia. La decisión de iniciar el tratamiento depende del sitio y la gravedad de los órganos afectados.

A menudo, el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar se inicia ante la presencia de síntomas problemáticos como la tos intratable o la disnea de esfuerzo, o el deterioro progresivo de la función pulmonar. El consenso es mayor en cuanto al tratamiento de la sarcoidosis cardíaca, la ocular y la neurosarcoidosis. Sin embargo, la Food y and Drug Administration de EE.UU. no ha aprobada ningún tratamiento para la sarcoidosis.

Genética

El agrupamiento familiar de la sarcoidosis ha sido bien descrito. El parentesco en primer grado con un individuo con sarcoidosis aumenta 5 veces el riesgo de padecer la enfermedad. Sin embargo, menos del 1% de todos los familiares en primer grado de los pacientes con sarcoidosis tienen la enfermedad, de modo que no se justifica hacer la pesquisa de sarcoidosis entre los familiares. La exploración de todo el genoma para hallar los genes de susceptibilidad a la sarcoidosis identificó a pocos genes candidatos. Uno de ellos, el gen similar a la butirofilina 2 ha sido replicado en más de 1 población. Se requieren nuevos estudios para conocer su papel en la sarcoidosis.

Mecanismos inmunopatológicos

La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica inflamatoria de etiología no determinada, caracterizada por la infiltración de linfocitos T, la formación de granulomas y la distorsión de la microarquitectura normal. La sarcoidosis resulta de una reacción inmune mediada por células descontrolada, que se manifiesta por granulomas epitelioides bien formados, no caseificantes. Los hallazgos inmunológicos, como un repertorio restringido de receptores de células T y la expansión de células T oligoclonales sugieren la activación selectiva del sistema inmune y una respuesta inmunológica estereotipada adquirida e innata. En la sarcoidosis crónica, la sustancia amiloide A del suero puede representar un papel importante en la respuesta inmunológica innata. La teoría más aceptada sostiene que la sarcoidosis se desarrolla en huéspedes con una predisposición genética a la respuesta inmune mediada por células a uno o más antígenos no identificados. Las micobacterias y las propionibacterias han sido identificadas como posibles agentes causales. En un estudio realizado en 2005, casi el 50% de los tejidos con sarcoidosis mostraron las proteína catalasa peroxidasa de Mycobacterium tuberculosis.

Formación de granulomas

Los granulomas inmunes tienen un centro folicular compuesto por células epitelioides y células T CD4 de tipo 1 (TH1), rodeadas por un anillo de fibroblastos, células B y linfocitos T CD8. Los macrófagos activados del tejido epitelial se asemejan a las células (de ahí el término granuloma epitelioide); estas células se convierten en la fuente principal de enzima convertidora de angiotensina. La formación de granulomas puede dividirse en 4 etapas: iniciación, acumulación, fase efectora, y resolución. Durante la iniciación, los macrófagos y los monocitos son las primeras células en aparecer. Los antígenos son internalizados por los macrófagos, los que a continuación procesan y presentan los péptidos a las células T CD4 a través de moléculas del complejo de histocompatibilidad clase II. Las interacciones entre los macrófagos y las células T son esenciales para la activación de las células T y el inicio y desarrollo de los granulomas. Las moléculas coestimuladoras CD80, CD83, CD86 y HLA-DR representan un papel importante en la interfaz entre las células presentadoras de antígeno y las células T. Luego del reclutamiento, las células T y los macrófagos liberan mediadores que amplifican aún más la respuesta TH1, lo que lleva a mayor proliferación y reclutamiento. Durante la fase final (resolución) se produce un aumento de la producción de citocinas generadas por los macrófagos que favorecen la fibrosis (por ej., el factor transformador de crecimiento ß).

Activación y señalización de células T

Los linfocitos T pueden activarse por varios mecanismos, incluyendo los complejos de receptores de células T, los receptores símil toll y los receptores de citocinas o quimiocinas; estas últimas son reguladas hacia arriba tanto en la inflamación aguda como crónica. Las citocinas y las quimiocinas no solo activan las células CD4 TH1 sino también tienen funciones importantes en el reclutamiento y la migración. Las quimiocinas son citocinas de pequeños péptidos que atraen a los leucocitos e influyen en su comportamiento. El complejo receptor de células T está compuesto por cadenas unidas a anntígenos clonalmente variables ( y ß) y a proteínas de señalización invariables. Los antígenos, unidos al receptor de células T, comienza la activación de la proteína tirosina cinasa mediada por las familias de cinasas. La primera fase de la fosforilación de la proteína tirosina desencadena las vías de señalización como la proteincinsa activada por mitógenos, la proteínacinasa C y el aumento del calcio intracelular libre. Estas vías, a su vez, activan a los factores de transcripción como la proteína activadora 1 y el factor nuclear de células T activadas, que promueven la expresión de genes que controlan la proliferación de las células T, la diferenciación, la apoptosis y la anergia.

Los receptores símil toll que se unen a las bacterias o los productos virales propagan dentro de las células las cascadas de señalización vía la proteina cinasa activada por mitógenos y el factor nuclear қ B (NF-қB). Esto lleva a la traslocación de los factores de transcripción, como NF-қB, la proteína 1 activadora y el factor nuclear de las células T activadas nucleares que inducen la transcripción de los genes que codifican las quimiocinas y citocinas proinflamatorias. Por otra parte, el NF-қB, el factor nuclear de las células T activadas y la proteína 1 activadora inducen la transcripción de genes nuevos que dan lugar a la diferenciación, proliferación y las funciones efectoras de las células T. En la sarcoidosis, estas vías de traducción de señales de los linfocitos T son objetivos terapéuticos posibles.

Citocinas y quimiocinas

En la sarcoidosis, las células TH1 liberan espontáneamente mayores cantidades de interleucina 2 (IL-2) e interferón  (IFN-). La IL-2 actúa como un factor de crecimiento local para los linfocitos T mientras que el IFN- realza las funciones accesorias y citotóxicas de las células T y regula la secreción de otras linfocinas. El factor de necrosis tumoral (TNF), la IL-12 y la IL-18 representan un papel fundamental en la acción de las células TH 1. Las interleucinas 12 y 18 inducen la producción de IFN- y mejoran la citotoxicidad de las células T. La regulación de las quimiocinas RANTES (del inglés: Regulated on Activation, Normal T expressed and Secreted, o CR5), la proteína inflamatoria 1ß de los macrófagos (MIP-1ß o CCL4), la proteína quimiotáctica 1 de los monocitos (MCP-1 o CCL2) y la proteína 10 inducible por el IFN- (CXCL10) se expresan en los granulomas de la sarcoidosis y aumentan la migración de las células efectoras. Las interacciones entre las quimiocinas y los receptores que activan la proteína cinasa activada por los mitógenos representan un papel importante en la inflamación y las respuestas de las células T.

Ensayos Clínicos

A pesar de la falta de datos sobre la eficacia a largo plazo y los numerosos efectos adversos, los corticoides siguen siendo el tratamiento habitual. Se requieren medicamentos más eficaces y mejor tolerados. Los agentes que modulan las acciones clave de las células CD4 TH1 pueden tener efectos saludables. Queda por ver si la inhibición de las células B tiene algún papel en el tratamiento de la sarcoidosis.

El metotrexato, un antimetabolito, interfiere la síntesis de ADN y la reparación y la replicación celular a través de inhibición reversible de la dihidrofolato reductasa. También inhibe otra enzima, lo cual se traduce en un aumento de las concentraciones de adenosina (un potente mediador antiinflamatorio). El metotrexato inhibe las respuestas inmunes mediadas por células y ha sido utilizado para tratar otras enfermedades granulomatosas. Se desconoce cuál es el mecanismo de acción del metotrexato en la sarcoidosis, pero puede ser involucrar tanto a efectos citotóxicos como antiinflamatorios, pudiendo esta última acción estar relacionada con la supresión del TNF y el aumento de la adenosina extracelular. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 24 pacientes con sarcoidosis aguda recibieron placebo o metotrexato, con el fin de determinar si el metotrexato posee un efecto esteroide. A los 12 meses, los pacientes que recibieron metotrexato requirieron significativamente menos prednisona que los pacientes del grupo placebo (8,3 mg/día vs. 16 mg/día, respectivamente). El metotrexato parece ser un agente esteroide, pero se necesitan estudios más grandes para su validación.

El TNF es una citocina importante en la inflamación granulomatosa y ejerce su acción en múltiples sitios celulares y subcelulares. La inhibición selectiva del TNF ha sido investigada como estrategia terapéutica para la sarcoidosis. El etanercept (una proteína dimérica de fusión) se une al TNF y lo neutraliza impidiendo su interacción con los receptores de TNF de la superficie celular. En un estudio de etiqueta abierta con etanercept (25 mg/día, 2 veces/semana) no se comprobaron beneficios clínicos ni disminución del nivel de TNF en el lavado broncoalveolar o el suero.

Utilizando una estrategia similar, un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, investigó el infliximab (un anticuerpo quimérico monoclonal que inhibe al TNF). Un total de 138 pacientes recibió infliximab (3 o 5 mg/kg) o placebo. Desde el inicio hasta la semana 24, los pacientes del grupo infliximab tuvieron un aumento medio del 2,5% en el porcentaje del valor de la capacidad vital forzada comparada con la ausencia de cambio en los pacientes tratados con placebo. No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para cualquiera de los objetivos secundarios importantes. Mientras que el papel del infliximab en la sarcoidosis pulmonar sigue siendo poco claro, los resultados de este estudio apoyan aún más la necesidad de evaluar el tratamiento anti TNF en la fase activa de esta enfermedad. En la actualidad, hay un estudio en curso con adalimumab (un inhibidor del TNF) para el tratamiento de la sarcoidosis activa.

La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina, lipofílico, lo que impide la activación de los linfocitos T, produce la transcripción reversible de la IL-2 dependiente del calcio y disminuye la síntesis de IL-6 y IFN-. Los ensayos clínicos con ciclosporina en la sarcoidosis pulmonar no han mostrado beneficios.

Los nucleótidos cíclicos (adenosín monofosfato-3',5' cíclico y guanosin monofosfato cíclico 3` 5`) son segundos mensajeros intracelulares importantes que regulan múltiples vías clave. Las concentraciones de ambos nucleótidos son reguladas por las ciclasas y la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos, que cliva los enlaces 3` 5` del fosfato cíclico de estos dos nucleótidos. La inflamación se suprime debido a los mayores niveles de adenosin monofosfato cíclico 3` 5`. Los agentes que aumentan el adenosin monofosfato cíclico 3` 5`, tales como los inhibidores de la fosfodiesterasa, podrían ser útiles para la inflamación. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 pueden inhibir la activación de las células T y sus numerosas funciones mediante la vía de la coestimulación de CD28; es posible que el metotrexato y la ciclosporina no sean tan eficaces en esta forma de activación.

La pentoxifilina (un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa) posee propiedades antiinflamatorias conocidas y se ha demostrado que inhibe al TNF. Un ensayo alemán de etiqueta abierta reportó efectos beneficiosos de la pentoxifilina en pacientes con sarcoidosis pulmonar. En los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para determinar si la pentoxifilina podría ser un tratamiento alternativo a la prednisona. Los pacientes con sarcoidosis pulmonar recibieron 2.000 mg/día de pentoxifilina (en dosis divididas) mientras se iban disminuyendo las dosis de prednisona o se les administraba placebo. Mientras que el análisis principal no mostró diferencias entre los 2 grupos de estudio, un análisis post hoc comprobó menos reactivaciones en los pacientes que recibieron pentoxifilina comparados con aquellos que recibieron placebo. Por otra parte, el grupo pentoxifilina utilizó menos prednisona, lo que sugiere un efecto esteroide. Este estudio puede proporcionar una base para el uso de más específico de los inhibidores de la fosfodiesterasa mejor tolerados en los ensayos clínicos futuros.

Las estatinas disminuyen los niveles de colesterol y tienen propiedades inmunomoduladoras, muchas de las cuales son el resultado de la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A, que suprime la síntesis de isoprenoides intermediarios de las vías de biosíntesis del colesterol. Estos intermediarios son necesarios para la modificación postraducción (prenilación) de una variedad de proteínas que se fijan a las membranas celulares. La interferencia con la prenilación proteica puede interrumpir la focalización intracelular de los mediadores importantes de la inflamación, tales como las proteínas pequeñas que se unen al trifosfato de guanosina y a la subunidad  de la proteína G heterotrimérica. Las estatinas regulan los factores de transcripción importantes en la inflamación, incluyendo el NF-B, la proteína activadora 1 y los receptores activados por el proliferador de peroxisomas, y disminuyen la expresión de las moléculas coestimuladoras y la activación de las células dendríticas. También suprimen la diferenciación de CD4 TH1, limitan la producción de quimiocinas en los macrófagos alveolares y alteran la bicapa lipídica de la membrana celular de las células T, lo que interfiere con su activación y señalización. Los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU. están realizando un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para determinar si la atorvastatina posee efectos esteroideos en los adultos con indicación de tratamiento por su sarcoidosis pulmonar.

1. Boeck C. Multiple benign sarcoid of the skin. J Cutan Genitourin Did. 1899;17:543-550.
2. Rybicki BA, Major M, Popovich J Jr, Maliarik MJ, Iannuzzi MC. Racial differences in sarcoidosis incidence: a 5-year study in a health maintenance organization. Am J Epidemiol. 1997;145(3):234-241.
3. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al; Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS) research group. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(10 pt 1):1885-1889.
4. Newman LS, Rose CS, Bresnitz EA, et al; ACCESS Research Group. A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(12):1324-1330.
5. Judson MA, Thompson BW, Rabin DL, et al; ACCESS Research Group. The diagnostic pathway to sarcoidosis. Chest. 2003;123(2):406-412.
6. Fisher KA, Serlin DM,Wilson KC, Walter RE, Berman JS, Farber HW. Sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: outcome with long-term epoprostenol treatment. Chest. 2006;130(5):1481-1488.
7. Shorr AF, Helman DL, Davies DB, Nathan SD. Pulmonary hypertension in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur Respir J. 2005;25(5):783-788.
8. Bonfioli AA, Orefice F. Sarcoidosis. Semin Ophthalmol. 2005;20(3):177-182.
9. Mehta D, Lubitz SA, Frankel Z, et al. Cardiac involvement in patients with sarcoidosis: diagnostic and prognostic value of outpatient testing. Chest. 2008;133(6):1426-1435.
10. Kim JS, Judson MA, Donnino R, et al. Cardiac sarcoidosis. Am Heart J. 2009;157(1):9-21.
11. Ohira H, Tsujino I, Ishimaru S, et al. Myocardial imaging with 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography and magnetic resonance imaging in sarcoidosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35(5):933-941.
12. Patel MR, Cawley PJ, Heitner JF, et al. Detection of myocardial damage in patients with sarcoidosis. Circulation. 2009;120(20):1969-1977.
13. Kellinghaus C, Schilling M, Lüdemann P. Neurosarcoidosis: clinical experience and diagnostic pitfalls. Eur Neurol. 2004;51(2):84-88.
14. Bihan H, Christozova V, Dumas JL, et al. Sarcoidosis: clinical, hormonal, and magnetic resonance imaging (MRI) manifestations of hypothalamicpituitary disease in 9 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2007;86(5):259-268.
15. Lower EE, Weiss KL. Neurosarcoidosis. Clin Chest Med. 2008;29(3):475-492, ix.
16. Yeager H, Rossman MD, Baughman RP, et al; ACCESS Research Group. Pulmonary and psychosocial findings at enrollment in the ACCESS study. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2005;22(2):147-153.
17. Garwood S, Judson MA, Silvestri G, Hoda R, Fraig M, Doelken P. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of pulmonary sarcoidosis. Chest. 2007;132(4):1298-1304.
18. Teirstein AS, Machac J, Almeida O, Lu P, Padilla ML, Iannuzzi MC. Results of 188 whole-body fluorodeoxyglucose positron emission tomography scans in 137 patients with sarcoidosis. Chest. 2007;132 (6):1949-1953.
19. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med. 2007;357(21):2153-2165.
20. Schutt AC, Bullington WM, Judson MA. Pharmacotherapy for pulmonary sarcoidosis: a Delphi consensus study. Respir Med. 2010;104(5):717-723.
21. Iannuzzi MC.Genetics of sarcoidosis. Monaldi Arch Chest Dis. 1998;53(6):609-613.
22. Rybicki BA, Iannuzzi MC, Frederick MM,et al; ACCESS Research Group. Familial aggregation of sarcoidosis: ACase Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS). Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(11):2085-2091.
23. Hofmann S, Franke A, Fischer A, et al. Genomewide association study identifies ANXA11 as a new susceptibility locus for sarcoidosis [published correction appears in NatGenet. 2009;41(4):504]. NatGenet. 2008;40(9):1103-1106.
24. Iannuzzi MC, Iyengar SK, Gray-McGuire C, et al. Genome-wide search for sarcoidosis susceptibility genes in African Americans. Genes Immun. 2005;6(6): 509-518.
25. Rybicki BA, Walewski JL, Maliarik MJ, Kian H, Iannuzzi MC; ACCESS Research Group. The BTNL2 gene and sarcoidosis susceptibility in African Americans and whites. Am J Hum Genet. 2005;77(3):491-499.
26. Valentonyte R, Hampe J, Huse K, et al. Sarcoidosis is associated with a truncating splice site mutation in BTNL2. Nat Genet. 2005;37(4):357- 364.
27. Chen ES, Song Z, Willett MH, et al. Serum amyloid A regulates granulomatous inflammation in sarcoidosis through toll-like receptor-2. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(4):360-373.
28. Müller-Quernheim J, Schürmann M, Hofmann S, et al. Genetics of sarcoidosis. Clin Chest Med. 2008; 29(3):391-414, viii.
29. Song Z, Marzilli L, Greenlee BM, et  al. Mycobacterial catalase-peroxidase is a tissue antigen and target of the adaptive immune response in systemic sarcoidosis. J Exp Med. 2005;201(5):755-767.
30. Co DO, Hogan LH, Il-Kim S, Sandor M. T cell contributions to the different phases of granuloma formation. Immunol Lett. 2004;92(1-2):135-142.
31. Chen ES, Moller DR. Etiology of sarcoidosis. Clin Chest Med. 2008;29(3):365-377, vii.
32. Statement on sarcoidosis: Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2):736-755.
33. Pinkston P, Bitterman PB, Crystal RG. Spontaneous release of interleukin-2 by lung T lymphocytes in active pulmonary sarcoidosis. N Engl J Med. 1983;308(14):793-800.
34. Robinson BW,McLemore TL, Crystal RG. Gamma interferon is spontaneously released by alveolar macrophages and lung T lymphocytes in patients with pulmonary sarcoidosis. J Clin Invest. 1985;75(5):1488-1495.
35. Shigehara K, Shijubo N, Ohmichi M, et al. IL-12 and IL-18 are increased and stimulate IFN-gamma production in sarcoid lungs. J Immunol. 2001;166 (1):642-649.
36. Agostini C, Meneghin A, Semenzato G. T-lymphocytes andcytokines in sarcoidosis. CurrOpinPulmMed. 2002;8(5):435-440.
37. Chan ES, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res. 2002; 4(4):266-273.
38. Baughman RP, Drent M, Kavuru M, et al; Sarcoidosis Investigators. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(7):795-802.
39. Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, Guzman J, Costabel U. Pentoxifylline inhibits TNF-alpha production from human alveolar macrophages. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(2):508-511.
40. Zabel P, Entzian P, Dalhoff K, Schlaak M. Pentoxifylline in treatment of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1665-1669.
41. Park MK, Fontana JR Jr, Babaali H, et al. Steroidsparing effects of pentoxifylline in pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2009;26(2):121-131.
42. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation. 2003;108(13):1560-1566.
43. Jain MK, Ridker PM. Anti-inflammatory effects of statins: clinical evidence and basic mechanisms. Nat Rev Drug Discov. 2005;4(12):977-987.
44. Kwak B, Mulhaupt F, Myit S, Mach  F. Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nat Med. 2000;6(12):1399-1402.
45. Giembycz MA. Phosphodiesterase-4: selective and dual-specificity inhibitors for the therapy of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(4):326-333.
46. Wyser CP, van Schalkwyk EM, Alheit B, Bardin PG, Joubert JR. Treatment of progressive pulmonary sarcoidosis with cyclosporin A: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(5):1371-1376.
47. Martinet Y, Pinkston P, Saltini C, Spurzem J, Müller-Quernheim J, Crystal RG. Evaluation of the in vitro and in vivo effects of cyclosporine on the lung T-lymphocyte alveolitis of active pulmonary sarcoidosis. Am Rev Respir Dis. 1988;138(5):1242-1248.
48. Utz JP, Limper AH, Kalra S, et al. Etanercept for the treatment of stage II and III progressive pulmonary sarcoidosis. Chest. 2003;124(1):177-185.
49. Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2000;17(1):60-66.
50. Conti M, Beavo J. Biochemistry and physiology of cyclic nucleotide phosphodiesterases: essential components in cyclic nucleotide signaling. Annu Rev Biochem. 2007;76:481-511.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Intramed.

Referencias