Introducción
La diabetes y el cáncer son enfermedades frecuentes de enorme impacto sanitario en todo el mundo. Los datos epidemiológicos sugieren que hay una asociación entre la incidencia de cáncer y la diabetes. Las personas con diabetes tienen mayor riesgo de muchas formas de cáncer. La diabetes tipo 2 y el cáncer tienen diversos factores de riesgo en común, pero aún no se conocen bien los posibles vínculos biológicos entre ambas enfermedades. Frente a esta situación, la American Diabetes Association y la American Cancer Society realizaron una conferencia de consenso en diciembre de 2009. Este artículo fue escrito sobre la base de las presentaciones efectuadas en esa conferencia a fin de tratar las siguientes preguntas:
1 ¿Hay una asociación significativa entre la diabetes y la incidencia y el pronóstico del cáncer?
2 ¿Cuáles son los factores de riesgo comunes a la diabetes y el cáncer?
3 ¿Cuáles son los posibles vínculos biológicos entre la diabetes y el riesgo de cáncer?
4 ¿Influyen los tratamientos para la diabetes sobre el riesgo de cáncer o el pronóstico del cáncer?
1) ¿Hay una asociación significativa ebtre la diabetes y la incidencia y elpronóstico del cancer?
Tanto la diabetes como el cáncer son enfermedades prevalentes cuya incidencia está en aumento globalmente. En 2008 se estima que se diagnosticaron 12,4 millones de nuevos casos de cáncer. Los tumores malignos más frecuentes son los de pulmón y bronquios, mama, colon y recto. De la población mundial de 20-79 años, 285 millones, es decir el 6.6%, padecen diabetes. La diabetes tipo 2 es la más frecuente (aproximadamente el 95% de los casos). En todo el mundo, el cáncer es la segunda causa de muerte y la diabetes es la 12a.
Desde hace más de 50 años los médicos han comunicado la existencia de pacientes con diabetes y cáncer simultáneos. Recientemente, un metaanálisis de varios estudios señaló que algunos tumores malignos son más frecuentes entre pacientes con diabetes (predominantemente tipo 2), mientras que el cáncer de próstata es menos frecuente en hombres con diabetes. Los riesgos relativos inducidos por la diabetes son mayores (aproximadamente el doble o más) para el cáncer de hígado, páncreas y endometrio y menores (aproximadamente 1,2-1,5 veces más) para el cáncer de colon y recto, mama y vejiga. Pocos estudios han explorado los vínculos con la diabetes tipo 1.
Debido a que la insulina es producida por las células β del páncreas y transportada a través de la vena porta hacia el hígado, tanto éste como el páncreas están expuestos a altas concentraciones de insulina producida endógenamente. Factores relacionados con la diabetes, como la esteatosis, el hígado graso no alcohólico y la cirrosis, también pueden aumentar la susceptibilidad al cáncer hepático. En cuanto al cáncer pancreático, se ha encontrado una asociación positiva entre la diabetes y el riesgo de cáncer de páncreas en estudios limitados a diabetes aparecida por lo menos 5 años antes que el cáncer.
Como dato favorable la diabetes sólo se asocia con menor riesgo de cáncer de próstata. Esta asociación se observó tanto antes como después de la aparición del APE (PSA)
Los resultados de algunos, pero no de todos, los estudios epidemiológicos sugieren que la diabetes puede aumentar significativamente la mortalidad entre pacientes con cáncer.
Cuestiones no resueltas
Son necesarias nuevas investigaciones para tener más datos sobre la relación entre la diabetes y el pronóstico del cáncer o la mortalidad específica por cáncer. Aún no se sabe si la asociación entre diabetes y cáncer es directa (eg, debido a la hiperglucemia), si la diabetes es un marcador de factores biológicos subyacentes que alteran el riesgo de cáncer (eg, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia) o si la asociación entre cáncer y diabetes es indirecta y debida a factores de riesgo comunes, como la obesidad. Otra cuestión compleja es si el riesgo de cáncer se relaciona con la duración de la diabetes y se puede complicar más aún por el tratamiento con los múltiples fármacos a menudo necesarios para tratar la diabetes.
Es esencial examinar otros biomarcadores relacionados con la diabetes (eg, adiponectina, hiperglucemia), así como caracterizar mejor ciertos aspectos de la enfermedad (duración, tratamiento y grado de control de la glucemia) en relación con el riesgo de cáncer.
2) ¿Que factores de riesgo son comunes para el cáncer y la diabetes?
Los posibles factores de riesgo comunes para el cáncer y la diabetes son la edad, el sexo, la obesidad, la actividad física, la alimentación, el alcohol y el tabaquismo.
Factores de riesgo no modificables
Edad. Aunque hay excepciones, la incidencia de algunos tumores malignos aumenta con la edad. En los países desarrollados, aproximadamente el 78% de los tumores de diagnóstico reciente aparecen en mayores de 55 años. La diabetes también se vuelve más frecuente con la edad (en los EE. UU. su prevalencia es del 2,6% en adultos de 20-39 años, del 10,8% entre 40 y 59 años y del 23,8% en los mayores de 60 años.
Sexo Aunque algunos tumores son específicos para el sexo (eg, cáncer cervico-uterino, testicular y prostático) o casi (cáncer de mama), en general, el cáncer es más frecuente entre los varones.
Raza/Etnia. La incidencia de cáncer y diabetes varía significativamente entre diferentes poblaciones. En los EE. UU. los afroamericanos sufren más tumores malignos que otros grupos raciales y los de ascendencia asiática son los que tienen menor incidencia de cáncer. Esto se atribuye, en parte, a diferencias socioeconómicas, pero también pueden contribuir factores biológicos, como las concentraciones hormonales, que varían según la raza.
Asimismo, la incidencia de diabetes tipo 2 y sus complicaciones varía según las diferentes poblaciones. Se cree que factores genéticos, socioeconómicos, hábitos de vida y otros factores ambientales contribuyen a estas disparidades.
Factores de riesgo modificables
Sobrepeso, obesidad y cambios de peso. Las personas con sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] > 25 kg/m2 y < 30 kg/m2) u obesas (IMC > 30 kg/m2) tienen mayor riesgo de muchos tipos de cáncer en relación con aquéllas con IMC dentro de lo normal (18,5-< 25 kg/m2). La obesidad también puede aumentar el riesgo de mortalidad por algunos tumores, como el de próstata.
Estudios demostraron desde hace décadas la fuerte asociación entre la obesidad y tanto la resistencia a la insulina como la incidencia de diabetes tipo 2. El riesgo del comienzo de la diabetes a edades más tempranas se vincula directamente con el grado de la obesidad.
La evidencia de que el adelgazamiento disminuye el riego de enfermedad refuerza el argumento de la relación causal entre obesidad y enfermedad. En el caso de la diabetes, numerosos estudios mostraron que el adelgazamiento disminuye la incidencia de diabetes y restablece la euglucemia en una proporción significativa de personas con diabetes tipo 2. La asociación entre el adelgazamiento y los riesgos ulteriores de cáncer no es tan evidente. El adelgazamiento significativo logrado con la cirugía bariátrica también puede aclarar esta cuestión. Hasta ahora, los indicios sobre los efectos de la cirugía bariátrica en la incidencia del cáncer son limitados.
La cirugía bariátrica es un tratamiento muy eficaz para pacientes con diabetes tipo 2. Un metaanálisis demostró que la diabetes desapareció en el 78% y desapareció o mejoró en el 87% de los pacientes tras la cirugía bariátrica.
Alimentación. Una mayoría de estudios sugieren que las dietas bajas en carnes rojas y procesadas y abundantes en verduras, frutas y granos enteros se asocian con menor riesgo de muchos tipos de cáncer. Las dietas bajas en carnes rojas y procesadas, pero ricas en ácidos grasos monoinsaturados, frutas, verduras, cereales de grano entero y fibras pueden proteger contra la diabetes tipo 2, posiblemente porque mejoran la sensibilidad a la insulina.
Varios estudios sugieren que las dietas ricas en alimentos con alto índice o carga glucémica se asocian con mayor riesgo de diabetes tipo 2. Aunque los datos sobre su asociación con el riesgo de cáncer no son claros, como este tipo de alimentos contribuye al sobrepeso y la obesidad, la American Cancer Society, el World Cancer Research Fund y el American Institute for Cancer Research recomiendan limitar su consumo.
Actividad física. Estudios epidemiológicos de observación señalan que a mayor actividad física menor es el riesgo de cáncer de colon, de mama en la posmenopausia y de endometrio. También se demostró que la actividad física tiene una función protectora en el metabolismo y la evolución de la diabetes. Datos de estudios de observación y estudios aleatorios sugieren que unos 30 minutos de actividad física de intensidad moderada, como caminar, por lo menos 5 días por semana disminuye en un 25-36% el riesgo de sufrir diabetes tipo 2.
Tabaquismo. Se estima que en todo el mundo, el tabaquismo es responsable del 71% de los tumores malignos de tráquea, bronquios y pulmón. Otros tumores asociados con el tabaquismo son los de laringe, tubo digestivo superior, vejiga, riñón, páncreas, leucemia, hígado, estómago y cuello uterino. Estudios sugieren que el tabaquismo es también un factor de riesgo independiente para la aparición de diabetes.
Alcohol. El consumo de bebidas alcohólicas, aún en cantidades moderadas, aumenta el riesgo de muchos tipos de cáncer, como el de la cavidad oral, la faringe, la laringe, el esófago, el hígado, el colon y recto y la mama en las mujeres. Aunque el consumo de alcohol en exceso es también un factor de riesgo para la diabetes, el consumo moderado se ha asociado con menor incidencia de diabetes, tanto en mujeres como en varones.
Cuestiones no resueltas
Una pregunta esencial es si la asociación entre la diabetes y el riesgo de ciertos tumores malignos se debe a factores de riesgo compartidos (obesidad, mala alimentación, sedentarismo y envejecimiento) o si la diabetes en sí y sus alteraciones metabólicas típicas (eg, hiperglucemia, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia), aumentan el riesgo de algunos tipos de cáncer.
La cuestión de cómo las variables genéticas que influyen sobre diversos aspectos de la diabetes (eg, resistencia a la insulina y agotamiento de las células β) afectan el riesgo de cáncer puede aclarar la naturaleza de la asociación entre la diabetes y el cáncer.
3) ¿Cuáles son los posibles vínculos biológicos entre las diabetes y el riesgo de cáncer?
La carcinogénesis es un proceso complejo. La diabetes puede influir sobre el proceso neoplásico por varios mecanismos, como la hiperinsulinemia (ya sea endógena, debida a resistencia a la insulina o exógena, debida a la administración de insulina o secretagogos de la insulina), hiperglucemia o inflamación crónica.
El eje insulina/factor de crecimiento tipo insulina
Los receptores de la insulina y del factor de crecimiento tipo insulina (FCTI) forman una red compleja de receptores de superficie celular, que son mediadores de las respuestas a la insulina y al FCTI. La mayoría de las células cancerígenas expresan a los receptores de la insulina y el FCTI-1; la isoforma A del receptor de la insulina se expresa frecuentemente y puede estimular la mitogénesis inducida por la insulina, aún en células deficientes en receptores FCTI-1. Además de sus funciones metabólicas, el receptor de la insulina también puede estimular la proliferación de células cancerosas y las metástasis.
Múltiples vías de señales se activan después que los receptores de insulina o los receptores FCTI-1 interactúan con sus ligandos. Una vez activadas, estas vías de señales pueden estimular múltiple fenotipos para cáncer, como la proliferación, la protección de estímulos apoptóticos, la invasión y las metástasis y aumentar así la promoción y la progresión de muchos tipos de células cancerosas. El FCTI-1 también puede estimular a las células normales que participan en la progresión del cáncer.
Hiperglucemia y cáncer
Cuando se considera la complejidad de las interacciones entre la diabetes, los tratamientos para la diabetes y el cáncer, se debe recordar que la glucosa es un mediador importante. Muchos tumores malignos dependen de la energía que proporciona la glucólisis y tienen así grandes necesidades de glucosa. Esta es la base de la tomografía por emisión de positrones con flúor-desoxi-glucosa (FDG) para los tumores malignos, que detecta los tejidos con alta captación de glucosa. La posibilidad de que la hiperglucemia no tratada facilite la proliferación neoplásica merece por lo tanto consideración. Sin embargo, los datos actuales sugieren que la activación del receptor de insulina puede ser una variable más importante que la hiperglucemia para determinar el crecimiento tumoral.
Citocinas inflamatorias, diabetes y riesgo de cáncer
Además de los efectos directos de la insulina, la diabetes tipo 2 o la obesidad relacionada con ella podrían actuar sobre otras vías y producir la progresión tumoral. El tejido adiposo es un órgano endocrino activo, que produce ácidos grasos libres, interleucina-6 (IL-6), factor quimiotáctico de monocitos, inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1), adiponectina, leptina y factor de necrosis tumoral-a. Cada uno de estos factores podría tener una función en la etiología tumoral, al regular la transformación maligna o la progresión del cáncer.
Cuestiones no resueltas
Cada vez hay más datos epidemiológicos que avalan el vínculo entre la diabetes y la incidencia o el pronóstico de algunos tumores malignos. La asociación quizás no sea causal; la diabetes y el cáncer pueden estar vinculados porque comparten factores de riesgo, como la obesidad. Sin embargo, hay varios mecanismos biológicos posibles para este vínculo, como los efectos de la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la inflamación sobre la etiología y la progresión del cáncer. Es necesario continuar estudiando los mecanismos de interacción de estos factores con el riesgo de cáncer.
El riesgo de la exposición prolongada a concentraciones altas de insulina no está aún muy estudiado.
4) ¿Influyen los tratamientos para la diabetes sobre el riesgo de cáncer o el pronóstico del cáncer?
El control óptimo de la glucemia sigue siendo uno de los objetivos centrales del tratamiento de la diabetes, a fin de reducir al mínimo la morbimortalidad al disminuir el riesgo de complicaciones asociadas con la diabetes. Entre los diversos factores que médicos y pacientes tienen en cuenta al elegir los tratamientos para la diabetes, sólo recientemente se ha considerado la cuestión del riesgo de cáncer con los tratamientos antidiabéticos.
Las personas con diabetes tipo 1 representan aproximadamente el 5% de la población diabética en el mundo. La destrucción autoinmunitaria de las células β pancreáticas genera la pérdida de la producción de insulina y la necesidad de tratamiento con insulina por el resto de la vida. La diabetes tipo 2 en cambio, representa aproximadamente el 95% de la población diabética y avanza desde el estado prediabético caracterizado por resistencia a la insulina (hiperinsulinemia) a la diabetes franca con resistencia a la insulina sostenida acompañada por la reducción progresiva en la secreción de insulina. La hiperglucemia de la diabetes tipo 2 es progresiva y necesita con el tiempo el empleo creciente de agentes farmacológicos y tratamiento permanente con insulina en aproximadamente la mitad de los pacientes.
Metaformina
La metformina es el tratamiento más frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2 y a menudo se la receta como fármaco inicial. Los resultados de un número creciente de estudios de observación sugieren que el tratamiento con metformina (en relación con otros hipoglucemiantes) se asocia con disminución del riesgo de cáncer o de la mortalidad por cáncer
Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas (TZD) disponibles son la pioglitazona y la rosiglitazona. Aún no hay datos definitivos en seres humanos sobre el riesgo de cáncer asociado con las TZD. Los resultados de un metaanálisis reciente de estudios clínicos sobre la rosiglitazona, no demostraron el aumento o la disminución estadísticamente significativos en el riesgo de cáncer. Sólo se estudió la exposición breve, debido a la introducción relativamente reciente de estos fármacos.
Secretagogos de la insulina
Los secretagogos que se emplean son las sulfonilureas y las glinidas. Unos pocos estudios de observación hallaron mayor riesgo de cáncer o de muerte por cáncer entre las personas con diabetes que recibían tratamiento con sulfonilureas en relación con aquéllas tratadas con metformina u otros fármacos antidiabéticos.
Aunque es posible que la asociación entre las sulfonilureas y el riesgo de cáncer sea genuina, es difícil determinar si estos datos reflejan más cáncer entre los que reciben secretagogos o menor riesgo entre los que reciben otros fármacos, entre ellos metaformina. No hay datos publicados que muestren la asociación entre las glinidas y el riesgo de cáncer, quizás porque son fármacos más nuevos y su empleo es menos frecuente.
Incretinas
Las incretinas, como el exenatide y el liraglutide son fármacos y la experiencia es insuficiente para poder evaluar sus efectos sobre el riesgo de cáncer.
Insulina y análogos de la insulina
La insulina es necesaria para todos los pacientes con diabetes tipo 1. Es también necesaria para muchos pacientes con diabetes tipo 2, a fin de tratar la hiperglucemia, en parte debido a la pérdida progresiva de la función de las células β con el tiempo. Existen varias formas farmacéuticas de la insulina: insulina humana regular de acción rápida, insulina protamina humana de acción intermedia Hagedorn (NPH) y análogos de la insulina humana, tanto de acción rápida como lenta. La inyección subcutánea de insulina produce concentraciones de insulina en la circulación sistémica mayores que la secreción de insulina endógena y por ello posiblemente amplía los vínculos entre hiperinsulinemia y riesgo de cáncer.
Recientemente, una serie de análisis epidemiológicos examinó la posible asociación entre el empleo del análogo de insulina, la glargina, de acción lenta, y el aumento del riesgo de cáncer. Sin embargo, la insulina se receta más frecuentemente para pacientes con diabetes tipo 2 de más larga data y para aquéllos con una o varias enfermedades asociadas que contraindican el empleo de medicamentos para comparación de sus efectos.
Un estudio clínico de 5 años de insulina glargina versus insulina NPH no halló datos de mayor riesgo de cáncer en la rama de insulina glargina.
Posibles mecanismos del vínculo entre la insulina exógena, los análogos de la insulina y el cáncer
La administración de insulina o análogos de la insulina podría influir sobre las neoplasias por mecanismos directos e indirectos. Los mecanismos directos comprenden las interacciones de los ligandos administrados (o sus metabolitos) con las células cancerosas, las células parcialmente transformadas o las que están en riesgo de transformación. En este sentido, la insulina glargina tiene mucho mayor afinidad con el receptor IGF-I y mayor potencia mitógena que la insulina humana u otros análogos. Los mecanismos indirectos serían las interacciones de moléculas de señales (eg, glucagón, adiponectina o IGFBP) cuyas concentraciones o actividad se alteran por la administración de insulina en esas células blanco.
El tratamiento con insulina humana subcutánea produce exposiciones transitorias a concentraciones de insulina muy altas, mientras que la administración subcutánea de algunas insulinas sintéticas produce exposiciones a concentraciones mayores de insulina durante mayor tiempo. También se debe considerar que las células cancerosas en pacientes con diabetes tipo 2 pueden estar expuestas a concentraciones anormalmente altas de insulina endógena durante muchos años antes de la administración de insulina exógena.
Cuestiones a resolver
La mayoría de los estudios tienen poder limitado para detectar asociaciones modestas, especialmente para los tumores en localizaciones específicas. Otra limitación de los estudios de observación es la naturaleza progresiva de la diabetes tipo 2, que exige cambios en la farmacoterapia con el tiempo y añade complejidad a los estudios de resultados alejados, como la incidencia del cáncer.
Los factores de confusión derivados de no determinar o determinar incompletamente los factores de riesgo pueden explicar al menos en parte las asociaciones comunicadas entre ciertos medicamentos y el cáncer. Pocos estudios examinaron el riesgo asociado con la dosis, la duración o el tiempo de empleo de la medicación, que podría informar acerca de la verosimilitud biológica de las asociaciones observadas.
Muchos fármacos que afectan la carcinogénesis tienen tiempos de latencia prolongados o exigen un mínimo nivel de exposición y el riesgo asociado con algunos puede volver a la situación previa a la una vez finalizada la exposición.
Algunos medicamentos para la diabetes son de aparición reciente (eg, las TZDs, los análogos de la insulina y los tratamientos con incretina y por lo tanto, los estudios de estos fármacos sólo evaluarán el riesgo de cáncer asociado con el empleo por un tiempo relativamente corto.