La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía autoinmune con una alta prevalencia de asociación con otros desórdenes autoinmunes. La EC tiene una predisposición genética (HLA), un gatillo en los individuos susceptibles (gluten), y se produce en asociación con el aumento de anticuerpos contra la transglutaminasa tisular (TGT). La asociación entre EC y diabetes mellitus tipo 1 (DM) es bien conocida. La prevalencia reportada de biopsias positivas para EC en niños con DM es de 2.4% a 6.7%, con una duración variable de la DM.

La mayoría de los casos de EC con DM son reportados como asintomáticos o silentes y detectados por screening serológico. El estudio y tratamiento de la EC asintomática está motivada por la demostración de un riesgo aumentado de patología maligna del tracto gastrointestinal, como linfoma no-Hodgkin y cáncer de boca, faringe y esófago en la EC no tratada. La EC sin diagnóstico en niños puede ser causa subyacente de anemia ferropénica refractaria, baja talla, baja densidad mineral ósea y retraso puberal. También se ha observado  bajo rendimiento escolar y laboral en niños, adolescentes y adultos, posiblemente relacionado con una prevalencia aumentada de depresión y conductas perturbadoras. Además, la duración de la exposición al gluten en pacientes con EC puede asociarse con un aumento de prevalencia de otros desórdenes autoinmunes. Por lo tanto, el diagnóstico temprano es esencial para la prevención de complicaciones graves.

Un estudio nacional sobre prácticas actuales de screening en el Reino Unido reveló una amplia variación en las mismas. Subsecuentemente, las guías de orientación del Instituto Nacional de Excelencia Clínica (INEC) sobre el manejo de la DM infantil recomendó el screening para la detección de EC al momento del diagnóstico de DM y luego en los 3 años posteriores.

Se han observado resultados inconsistentes sobre el efecto de la dieta libre de gluten (DLG) en los síntomas y el crecimiento de los niños con DM y EC, aunque algunos estudios sugieren beneficios clínicos.

Los reportes sobre el efecto de la EC en el crecimiento han sido conflictivos. Además, muchas de las familias evaluadas cuestionaron los beneficios potenciales de la DLG y sus posibles beneficios nutricionales. Por lo tanto, los autores decidieron examinar la prevalencia de los síntomas en estos niños, la resolución de los mismos con DLG, y analizar las ventajas potenciales de la dieta.

Los objetivos de este estudio fueron (1) auditar y comparar las prácticas habituales con las  normas publicadas para la detección de EC en niños con DM (guías INEC, 2004), (2) caracterizar a los niños con DM y EC detectada por screening y confirmada por biopsia en términos de crecimiento y síntomas gastrointestinales, y compararlos con los niños con DM y  serología negativa para EC, y (3) documentar los efectos de la DLG luego de 1 año en términos de síntomas gastrointestinales, crecimiento y requerimiento de insulina en niños con DM y EC confirmada por biopsia.

Métodos
 
Se realizó un estudio retrospectivo con niños con DM y serología positiva para EC seguidos en el Birmingham Children’s Hospital del Reino Unido entre 1998 y junio de 2006. Los niños fueron identificados mediante la base de datos de la Unidad de Diabetes. Los criterios de inclusión fueron (1) DM demostrada por un requerimiento absoluto de insulina desde el diagnóstico y  tendencia a producir cetonuria durante los episodios de hiperglucemia, y (2) EC confirmada por biopsia. Se excluyeron los niños con diagnóstico de EC previo a la aparición de la diabetes.

La práctica desde 1998 al 2002 fue de remitir a los niños a la Clínica de Gastroenterología pediátrica una vez obtenidos 2 resultados positivos de serología (anticuerpos antiendomisio [AEM] o anticuerpos IgA anti-TGT), medidos de 6 a 12 meses aparte si se presentaban asintomáticos.  La práctica a partir del 2002 fue la de remitir a Gastroenterología a todos los niños después de una prueba de detección de EC positiva para su evaluación. Los anticuerpos anti-TGT en suero se determinaron por ELISA y los AEM por inmunofluorescencia indirecta.

En la Unidad de Gastroenterología se realizó historia clínica y se recomendó la biopsia duodenal. La EC se diagnosticó mediante la Clasificación de Marsh modificada, con criterios tipo 3 y 4, que incluyen atrofia vellositaria subtotal o total con hiperplasia de las criptas y aumento de linfocitos intraepiteliales. Todos los niños con EC confirmada por biopsia fueron vistos por un especialista en nutrición pediátrica y se les recomendó mantener una DLG estricta y adecuada para niños con DM y EC.

Se registró (1) frecuencia del screening serológico para EC, (2) tiempo desde el diagnóstico de DM al diagnóstico de EC, (3) presencia de síntomas gastrointestinales al momento del screening serológico y durante las consultas en Gastroenterología previas a la biopsia, (4)  cumplimiento de la DLG: su incumplimiento se registró con la presencia de serología positiva para EC al año y/o si el niño admitió no haberla realizado durante el seguimiento, y (5)  antropometría y requerimientos de insulina al diagnóstico de EC y luego de 1 año de DLG si cumplieron con la misma.
 
Se incorporaron preguntas directas acerca de la presencia de síntomas gastrointestinales en la revisión anual de diabetes desde mayo de 2005. Posteriormente se examinaron los casos de 50 niños consecutivos con DM y serología negativa para EC atendidos en la clínica para control anual, y sus síntomas gastrointestinales se registraron para su comparación con el formulario de revisión anual.

Se comparó la frecuencia de síntomas gastrointestinales entre los grupos. Se compararon la antropometría y los requerimientos de insulina en niños con DM y EC confirmada por biopsia con los datos al año siguiente (con DLG).

También la antropometría y los requerimientos de insulina en niños con DM y EC confirmada por biopsia y DM con serología negativa para EC.

Resultados

Se hallaron 556 niños con DM registrados en la base de datos hasta junio de 2006. En un niño, la EC precedió al inicio de la diabetes y fue excluido. La edad media de diagnóstico de la DM fue de 8 años. La edad media de diagnóstico de la DM en niños que posteriormente desarrollaron EC fue de 3.8 años (rango de edad: 1.4 -11 años). Por lo tanto, los niños que posteriormente desarrollaron EC eran más jóvenes al momento del diagnóstico de la DM en comparación con aquellos que no desarrollaron EC (p= 0.002). La edad media de diagnóstico de EC detectada por screening fue de 9.5 años (rango de edad: 4.2-16.6 años).

Se observaron 22 niños con serología positiva para EC (3.9%) por screening y 17 (3%) con EC confirmada por biopsia. Hubo 5 niños con serología positiva que no tenían EC confirmada por biopsia; los 5 presentaron anticuerpos anti-TGT positivos, pero sólo 2 anticuerpos anti-AEM positivos. Tres niños tuvieron biopsia duodenal normal. Estos 3 pacientes continuaron siendo monitoreados para repetir la biopsia en un intervalo de 1 año. Dos adolescentes se derivaron a un servicio de adultos para la realización de biopsia y seguimiento.

El valor predictivo positivo de la serología para EC fue del 77.2% (IC 95%: 54.6%-92.2%). El nivel medio de TGT previo a la biopsia fue > 300 U/ml (rango: 24.8 a >300). Esto nivel estuvo disponible para 10 de 17 pacientes, porque se comenzó a realizar luego del 2003. Todos los pacientes menos uno presentaron  AEM positivos previos a la biopsia. Diez pacientes (9.8% de los niños con DM) fueron diagnosticados con EC entre el 2003 y junio de 2006, en comparación con sólo 7 (1.6% de los niños con DM) antes del 2003.

De 17 niños con DM y EC, 16 (94%) tuvieron evaluación serológica para celiaquía según lo recomendado por las directivas INEC, aunque sólo 1 (5.8%) tuvo screening realizado al momento del diagnóstico de DM.

La mediana de tiempo desde la serología positiva a la biopsia y el diagnóstico fue de 0.6 años (rango: 0.2 a 4.3 años). El largo intervalo de tiempo se debió principalmente a la práctica previa al 2003 de repetir la serología para EC después de 6-12 meses si el niño parecía estar bien antes de su remisión a Gastroenterología. El tiempo medio entre la derivación a Gastroenterología y la biopsia fue de 3 meses (rango: 1-16 meses), porque los pacientes tuvieron una consulta para discusión del caso previa a la biopsia.

Al momento del diagnóstico de EC, 13 de los 17 niños (76.4%) tenían ≥ 1 síntoma gastrointestinal por interrogatorio, y 8 habían informado sus síntomas en la Clínica de Diabetes.

Durante la evaluación en Gastroenterología, 3 niños más reportaron síntomas sutiles que no se habían discutido previamente, tales como dolor abdominal, cambios en el hábito intestinal, diarrea y distensión abdominal. Además, 2 niños que no reportaron ningún tipo de síntomas en esta etapa señalaron que, en retrospectiva y después de un año con DLG, habían sufrido de síntomas gastrointestinales que resolvieron después del tratamiento con la dieta. Cuatro niños reportaron beneficios adicionales a posteriori después de un año con DLG.

Cuando estos síntomas gastrointestinales se compararon con los de los pacientes con DM y  serología negativa para EC, sólo 3 (6%) de los 50 niños que fueron interrogados en la revisión anual por su DM reportaron síntomas. Esta diferencia fue significativa (p < 0.0005). La edad media de este grupo de niños fue de 11.5 años (rango: 5.7-16.6 años).

Los síntomas resolvieron en todos los niños luego de instituir una DLG. Dos niños reportaron aumento de los niveles de energía y mejoría del estado de ánimo, y 1 niño aumento de concentración. Todos tuvieron control con hemograma y ninguno tuvo anemia.

De los 17 niños con DM y EC, 14 completaron el seguimiento por 1 año. Se encontró que sólo 8 (57.1%) cumplieron totalmente con la DLG. Los 6 niños que no se ajustaron a una dieta estricta tenían serología positiva al año y/o fueron admitidos por incumplimiento.

Después de la institución de la DLG, hubo un aumento significativo en el índice de masa corporal (IMC) (p < 0.02), al igual que en el peso después de 1 año (p < 0.008) en los niños que la cumplieron. Se observó un aumento en los requerimientos de insulina después de 1 año en estos niños, aunque sin significancia estadística.

También se evaluaron los cambios en la antropometría y en los requerimientos de insulina en los 50 niños consecutivos con DM y la serología negativa para EC durante un 1 año. No hubo cambios significativos en el peso, talla e IMC, o en el requerimiento de insulina durante este período. Al comparar el cambio en la antropometría y en los requisitos de insulina en estos 2 grupos durante un período de un año, se halló una diferencia significativa en el cambio de peso (p < 0.008) y en el IMC (p < 0.01) entre los 2 grupos de niños.

Discusión

La EC confirmada por biopsia tuvo una prevalencia del 3% en este grupo de niños con DM, en coincidencia con reportes anteriores. Dos posibles casos no fueron documentados, ya que un adolescente fue derivado a un servicio de adultos y otro rechazó la biopsia. Los autores confirmaron la observación de que los niños con DM que desarrollaron EC eran más jóvenes al momento del diagnóstico de DM que otros niños con igual patología. Esto podría sugerir un proceso autoinmune más agresivo en niños con DM y EC.

Aunque la mayoría de los casos de EC detectados por screening en niños con DM se reportaron como asintomáticos o silentes, los autores demostraron que muchos niños tienen síntomas gastrointestinales sutiles que pueden indicar celiaquía. Dirigir preguntas específicas podría entonces aumentar el espectro de síntomas gastrointestinales en estos niños como se demuestra en este estudio. El reporte de síntomas puede ser mayor en la Clínica de Gastroenterología en comparación con la Unidad de Diabetes, porque las preguntas pueden ser más específicas, dando lugar a un posible sesgo. Sin embargo, las preguntas sobre síntomas gastrointestinales fueron incorporadas en el informe anual de revisión de diabetes en un intento por reducirlo.

Los síntomas pueden ser descubiertos luego de un cuestionario dirigido, o reconocidos en forma retrospectiva luego de instituir una DLG. Los autores hallaron que la mayoría de los niños (76.4%) tenían ≥ 1 síntomas gastrointestinales en comparación con un número menor (33%-50%) en reportes anteriores. Un estudio previo halló que el 75% de esos niños reportaban algún síntoma gastrointestinal, más frecuentemente flatulencias.

Las guías actuales para el diagnóstico de EC requieren que los niños tengan síntomas característicos de EC con la típica anormalidad de la mucosa intestinal por biopsia, y remisión clínica con una DLG. Se observó que todos los niños tenían una respuesta clínica positiva a la DLG, como se describe en un estudio previo.

La resolución de los síntomas observada con una DLG en este estudio sugiere que la EC estaba causalmente relacionada con los mismos. La diferencia significativa en los síntomas gastrointestinales observada en este estudio al comparar con niños con DM y serología negativa para celiaquía, es una prueba adicional de apoyo. Los niños en este estudio también informaron mejoría física y psicológica una vez que iniciaron la dieta, lo que demuestra que el diagnóstico y la institución de una DLG son beneficiosos.

La pobre ganancia de peso luego de iniciar la DLG ha sido demostrada en un grupo de niños con DM, lo que sugiere cierta dificultad para ingerir una DLG adaptada para niños con diabetes. Se halló que el cumplimiento de una dieta restringida no fue sencillo en todos los niños. Sin embargo, se observó una mejoría significativa en el peso y en el IMC en los niños que cumplían con la dieta, pero no en los que continuaron consumiendo gluten. Además, cuando se comparó el cambio en el peso y en el IMC al año en estos niños con aquellos con DM y serología negativa para EC, se observaron diferencias significativas. Así pues, la mejoría del  peso y del IMC en los niños cumplidores fue probablemente secundaria a la DLG. Esto podría demostrar un incremento del apetito y de la ingesta de alimentos junto con recuperación y aumento de la absorción de la mucosa luego de una dieta sin gluten en niños con DM y EC.

Esta mejoría significativa en el estado nutricional proporciona un fuerte argumento para tratar a niños con EC detectada por screening con DLG y es una información útil para el asesoramiento de las familias sobre los posibles beneficios de la dieta. La tasa de cumplimiento de la dieta en este trabajo (57%) es similar a las tasas publicadas previamente (30%-52%).

A pesar de la mejoría en los parámetros metabólicos en niños con EC y DM después de la institución de una DLG en ciertos estudios, este no es un hecho universal. Peretti y col. no encontraron ningún efecto del tratamiento con DLG en el control de la diabetes, y otro grupo observó un deterioro en el control metabólico en algunos pacientes. Los autores observaron un aumento en el requerimiento de insulina en la mayoría de los niños que cumplían con la DLG luego de un año. Este hallazgo es probablemente multifactorial y las razones pueden variar dentro del grupo. El aumento de los requerimientos de insulina puede no estar relacionado con el manejo de la EC; sin embargo, es posible que el aumento del apetito y de la ingesta de alimentos, o incluso la mejora en la absorción de los alimentos por reversión del daño de la mucosa con DLG, puede resultar en la necesidad de aumentar la dosis de insulina.

Conclusión

Los niños con DM y EC detectada por screening tienen una frecuencia considerablemente alta de síntomas gastrointestinales en relación con sus pares con serología negativa para celiaquía, y no son realmente asintomáticos. Los hallazgos de los autores sugieren que la institución de una dieta sin gluten tiene un efecto positivo sobre el estado nutricional a corto plazo. Esta es una información útil para el asesoramiento de los niños y sus familias, quienes podrían tener dificultades para adaptarse a la perspectiva de una segunda condición médica y al régimen alimenticio estricto que ésta impone.

La orientación de preguntas específicas sobre síntomas gastrointestinales en el examen anual de DM podría identificar a los candidatos con EC. Se requieren estudios de seguimiento extendidos para documentar el beneficio clínico a largo plazo del seguimiento para detección de EC y del tratamiento en niños con EC detectada por screening.

Comentario

La enfermedad celíaca es una enteropatía autoinmune cuya relación con la diabetes tipo 1 es bien conocida. Muchas veces los síntomas gastrointestinales característicos de la EC pasan desapercibidos, demorando su diagnóstico y tratamiento. El presente estudio sugiere la realización de un interrogatorio dirigido en busca de dichos síntomas, como así también un screening serológico periódico para EC en aquellos pacientes con diabetes tipo 1 a fin de lograr un diagnóstico precoz e instaurar una dieta libre de gluten. Es importante el asesoramiento familiar sobre los beneficios de la dieta, y adaptar la misma a las necesidades de un paciente con patología concomitante. Se debe considerar que el aumento del apetito y la mejoría de la absorción de la mucosa intestinal luego de un periodo libre de gluten pueden aumentar los requerimientos de insulina en estos pacientes, a fin de ajustar las dosis y optimizar el tratamiento de ambas patologías.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol