La prevalencia de la diabetes tipo 2 está globalmente en aumento. La evidencia epidemiológica indica que la diabetes es un factor de riesgo mayor de enfermedad cardiovascular mientras que datos más recientes indican que la carga de enfermedades cardiovasculares atribuibles a la diabetes está en aumento. Los estudios clínicos han comprobado que el control intensivo de la glucemia (CIG) reduce el riesgo de complicaciones microvasculares  en pacientes con diabetes tipo 2, pero su efecto sobre las enfermedades cardiovasculares como la enfermedad coronaria, el accidente cerebrovascular y la arteriopatía periférica es incierto.

Los primeros datos del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostraron un efecto protector del control estricto de la glucosa sobre la enfermedad cardiovascular y las muertes que ocasiona y la mortalidad general. Sin embargo, un estudio, aleatorizado y controlado realizado en los en los últimos 3 años llegó a resultados conflictivos.

El estudio ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) y el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) no hallaron efectos del CIG sobre los cuadros cardiovasculares mayores.

El estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Disease in Diabetes) identificó un riesgo mayor de muerte por causas cardiovasculares y mortalidad general asociado al CIG. Sobre la base de estos resultados, Montori y col. sugieren que hace falta una investigación adicional para confirmar o refutar la importancia del CIG. Por lo tanto, la recomendación de los prestadores de salud de basarse en el nivel óptimo de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) sigue siendo dudosa.

Debido a la finalización precoz del ACCORD y a los pocos eventos ocurridos en comparación con los identificados en los estudios ADVANCE y VADT, existe una verdadera preocupación de que estos estudios fueron suficiente para capturar la verdadera intensidad de los efectos de control de la glucosa sobre el reisgo de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, los autores realizaron un metaanálisis de los estudios aleatorizados y controlados para examinar los efectos del CIG sobre la enfermedad cardiovascular en los pacientes con diabetes tipo 2. También se investigaron los efectos del CIG sobre la mortalidad general, la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardíaca congestiva, el accidente cerebrovascular y la arteriopatía periférica. En un esfuerzo por explicar las incongruencias de los resultados de los estudios, los autores analizaron la presentación de hipoglucemia grave. un subgrupo.

Métodos

Los estudios fueron seleccionados de la base de datos de MEDLINE, publicados entre enero de 1950 y abril de 2009, sin restricciones de lenguaje. Los estudios fueron seleccionados por 2 revisores independientes, quienes eligieron los trabajos por el análisis de los resúmenes o el texto completo, luego de identificar cuáles eran los estudios aleatorizados que compararon los resultados clínicos de los pacientes con diabetes tipo 2 sometidos al CIG con los de los pacientes cuyo control glucémico siguió las pautas convencionales. Los 2 revisores resumieron independientemente los datos de las variables y los resultados de los estudios, incluyendo la hipoglucemia grave. La enfermedad cardiovascular y la mortalidad general. Cinco estudios incluyeron 27.802 adultos. Los objetivos del CIG fueron menores en los 3 trabajos más recientes.

Resultados

Los resúmenes analíticos mostraron que, en comparación con el control convencional, el CIG redujo el riesgo de enfermedad cardiovascular pero no de muertes de origen cardiovascular o por todas las causas. Por otra parte, aumentó el riesgo de hipoglucemia gra, como se observó en el análisis general. El resultado fue el mismo cuando se analizaron todos los hallazgos juntos de los estudios más recientes.

Una de las limitaciones del estudio es que contiene datos individuales en vez de los que surgen del conjunto de los resultados de todos los estudios.  

Comentarios

El estudio actual, que combina los datos de casi 28.000 participantes de 5 ensayos grandes,  aleatorizados y, controlados, comprobó que el CIG se asoció con una reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares del 10% y del riesgo enfermedades cardíacas del 11%, con la correspondiente reducción absoluta del riesgo de 15 y 11 eventos por cada 1.000 pacientes durante los 5 años de tratamiento. Los primeros análisis de subgrupos del UKPDS y de los más reciente ADVANCE y VADT llegaron a conclusiones similares.

Por otra parte, el CIG disminuyó el riesgo de infarto de miocardio no fatal en un 16%, o consiguió una reducción absoluta de 9 eventos por cada 1.000 pacientes con más de 5 años de tratamiento. Esta asociación persistió en el análisis de los subgrupos, con una reducción del riesgo del 20% en el UKPDS (reducción absoluta de 9 eventos por cada 1000 pacientes con más de 5 años de tratamiento) y del 15% en el ACCORD, ADVANCE, y VADT (reducción absoluta de 9 eventos por cada 1.000 pacientes con más de 5 años de tratamiento).

El efecto protector de la CIG sobre el infarto de miocardio no fatal es probablemente la fuerza conductora más allá de las disminuciones observadas en el conjunto de las enfermedades cardiovasculares y del riesgo de enfermedad cardiovascular-  “No hemos observado ningún efecto global de la CIG sobre las muertes de origen cardiovascular o la mortalidad general”, dicen los autores. Sin embargo, agregan, “los primeros ensayos sobre CIG indican que dicho método podría reducir la mortalidad por enfermedades cardiovasculares y por todas las causas. En cambio, algunos de los ensayos más recientes muestran que el CIG puede aumentar la mortalidad por enfermedades cardiovasculares y por todas las causas. Por otra parte, se observó un riesgo de hipoglucemia grave 2 veces mayor (39 eventos en exceso por cada 1.000 pacientes con más de 5 años de tratamiento) en pacientes bajo CIG. El estudio no encontró asociaciones entre el CIG y una reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio fatal y accidente cerebrovascular no fatal y, arteriopatía periférica.

En el presente metaanálisis de 5 estudios se hallaron diferencias importantes en el régimen terapéutico y los niveles de HbA1c alcanzados. Para lograr las glucemias deseadas, cada estudio utilizó combinaciones diferentes de dieta, sulfonilureas, tiazolidinadionas, metformina o insulinoterapia. UKPDS 33 y 34 incluyeron solo participantes con diabetes recientemente diagnosticada y, en el grupo con control convencional de la glucosa como primer método de tratamiento solo utilizaron la dieta. 

Por el contrario, los estudios más modernos, ACCORD, ADVANCE, y, los que reclutaron participantes con diabetes de más antigüedad, se basaron en el tratamiento farmacológico del grupo con control convencional de la glucosa. Por otra parte, los estudios se manejaron con diferencias muy importantes en los niveles de HbA1c. Los autores hallaron diferencias más pequeñas en la mediana de los niveles de la HbA1c entre los grupos con CIG y control convencional. UKPDS 33 y 34 alcanzaron una mediana de los niveles de HbA1c posintervención en el grupo bajo tratamiento intensivo que fue similar o superior a los alcanzados por los grupos bajo tratamiento convencional de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT.

Para lo estándares de hoy en día, UKPFDS 33 y 34 examinaron los beneficios del tratamiento farmacológico convencional, al comienzo y predominantemente como monoterapia, mientras que los 3 estudios posteriores investigaron lo que es generalmente aceptado como CIG. Debido a estas diferencias tan importantes, los autores analizaron el UKPDS separado de los otros tres, mediante el análisis de subgrupos y aclaran que al interpretar los datos tuvieron en cuenta estos resultados. 

En el análisis general, los investigadores observaron un efecto protector del CIG en sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular, cardiopatía e infarto de miocardio no fatal, con tendencias similares. Similar a sus hallazgos, un metaanálisis de estudios aleatorizados y controlados realizado en 2.006 por Settler y col. identificó una asociación entre el CIG y la aparición de eventos cardíacos y macrovasculares en los pacientes con diabetes tipo 1 o 2. Aunque no identificaron los efectos del CIG sobre el control de otros resultados cardiovasculares, Stettler y col. comprobaron asociaciones entre el CIG y la arteriopatía periférica y la enfermedad cerebrovascular.

Varias diferencias entre los 2 metaanálisis podrían explicar los hallazgos discordantes. El metaanálisis de 2.006 fue hecho ante de contar con los resultados los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT y representan los resultados del estudio UKPDS como así del VA Diabetes Feasibility Trial y del Kumamoto Study, los cuales fueron utilizados para analizar los puntos finales de enfermedades cardiovasculares.  “La inclusión de estos 2 estudios en un análisis de sensibilidad no cambia nuestros resultados,” dicen los autores. Para lo autores, la debilidad metodológica es evidente, incluyendo el uso de modelos de efectos fijos para unificar potencialmente los estudios heterogéneos. “Nuestros hallazgos también contrastan con los de los estudios de observación, los cuales han identificado asociaciones constantes entre la HbA1c y la arteriopatía periférica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la enfermedad coronaria fatal y el accidente cerebrovascular entre los pacientes con diabetes tipo 2.

Existen varias explicaciones para esta discrepancia. Los resultados de los estudios de observación muestran efectos de dudosa interpretación, o escaso valor para medir los factores de riesgo. Es posible que los diseños de este tipo de estudios no sean adecuados para controlar variables como el estilo de vida saludable y el acceso a la atención de la salud, las cuales están asociadas con el control de la glucosa. Por otra parte, los estudios clínicos son generalmente de menor duración que los estudios de observación  prospectivos, una diferencia que podría favorecer las discrepancias en sus resultados.

La terminación anticipada del ACCORD debido al exceso de mortalidad en el grupo con CIG alarmó tanto a los clínicos como a los investigadores por igual. Aunque el resumen de los hallazgos del presente metaanálisis no apoya estos resultados, el análisis de algunos trabajos más recientes mostró que el CIG podría aumentar el riesgo de mortalidad cardiovascular y por todas las causas, en particular de infarto de miocardio fatal, insuficiencia cardíaca congestiva y “enfermedad cardiovascular inesperada”.

El uso de la rosiglitazona ha sido relacionado con un riesgo mayor de infarto de miocardio y se sabe que precipita la insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes susceptibles. En el estudio ACCORD, la rosiglitazona fue más utilizada en el grupo bajo CIG que en el grupo con control convencional de la glucosa (91,2% vs. 57,5%). Los autores expresan que esto explicaría algunos aumentos de muertes por infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva en los estudios de observación.

Por el contrario, las tiazolidinadionas no fueron utilizadas en el UKPDS y sí en el grupo bajo CIG y convencional de la glucosa de los estudios ADVANCE y VADT (aunque en el grupo CIG del VADT se utilizaron las dosis máximas). Asimismo, según los autores, se ha sugerido que el exceso de mortalidad en el estudio ACCORD se produjo por las muertes por hipoglucemia severa. “Sería importante explorar si las muertes por hipoglucemia severa fueron establecidas en forma incorrecta bajo la denominación “muertes por enfermedad cardiovascular inesperadas”

En el presente estudio, los investigadores identificaron a la hipoglucemia severa como un efecto adverso estrechamente relacionado con el CIG. Los resultados de los subgrupos de  ACCORD, ADVANCE y VADT comprobaron un efecto terapéutico particularmente pronunciado, con un aumento del riesgo de hipoglucemia de 2,5 veces o un aumento absoluto de 54 eventos por 1.000 pacientes durante los 5 años de tratamiento asociado con el CIG, seguido muy de cerca por los resultados del VADT. Como en el ACCORD, el VADT tuvo mayor número de muertes súbitas en el grupo CIG comparado con el grupo controlado en forma convencional, lo que vuelve a llamar la atención sobre la posibilidad de una identificación incorrecta de las muertes por hipoglucemia con las que han sido relacionadas.

En segundo término, el análisis del efecto de un umbral de HbA1c más bajo sobre la mortalidad brindaría información importante sobre los puntos finales cardiovasculares y de la mortalidad por todas las causas. Por el contrario, el poder del análisis de subgrupos para detectar los efectos pequeños del CIG fue limitado. Otra limitación del presente estudio incluye el uso de datos resumidos y no de los datos de cada uno de los 5 estudios incluidos.

Por otra parte, los estudios clínicos recientes sobre el tratamiento intensivo son de una duración relativamente más corta que el UKPDS lo que llama la atención sobre lo inadecuado de la duración de los trabajos para demostrar algún efecto beneficioso sobre la mortalidad cardiovascular y general. El estudio ACCORD interrumpió el tratamiento intensivo luego de 3,5 años (1,5 año antes de lo previsto) lo que puede ser inadecuado para esperar una reducción significativa de los eventos en este tiempo relativamente corto. Este tema es importante teniendo en cuenta que el infarto de miocardio y la mortalidad se redujeron durante un seguimiento más prolongado del grupo bajo CIG del UKPDS.

Los resultados de esta metaanálisis brindan cierta evidencia de un efecto beneficioso del CIG sobre la enfermedad cardiovascular, en particular el infarto de miocardio no fatal, pero no sobre las muertes por enfermedad cardiovascular y la mortalidad por todas las causas en pacientes con diabetes tipo 2. “Similar a nuestro estudio,” dicen los autores, “ un metaanálisis de Ray y col. Identificó un efecto protector del CIG sobre la enfermedad coronaria y el infarto de miocardio no fatal, con un efecto general sobre el accidente cerebrovascular o la mortalidad por todas las causas.”

En general, aquellos autores identificaron una heterogeneidad importante del trabajo en cuanto a los datos sobre mortalidad por todas las causas. Nosotros exploramos esta discrepancia con el análisis de subgrupos y agregamos hallazgos que indican una disminución de los riesgos de mortalidad cardiovascular y por todas las causas, comparados con el los riesgos posiblemente incrementados en los trabajos más recientes que usaron un CIG más estricto. Por otra parte, nuestros resultados muestran a la hipoglucemia severa como un efecto adverso importante del CIG.”

A la luz de estos hallazgos, agregan, es importante considerar cuál es el mejor enfoque para prevenir la enfermedad cardiovascular y la muerte en esta población de alto riesgo. Los estudios aleatorizados han mostrado sistemáticamente que las intervenciones para el descenso de los lípidos y la hipertensión arterial son extremadamente efectivos para disminuir la mortalidad por enfermedad cardiovascular y por todas las causas en los diabéticos tipo 2.

Las intervenciones multifactoriales que combinan la regulación de la glucosa, el control de la presión arterial, el uso de aspirina y de agentes hipolipemiantes han mostrado un descenso en los eventos cardiovasculares del 59%, de muertes cardiovasculares del 57% y de muertes totales del 46%, en la población diabética tipo 2. Sin embargo, sigue habiendo un exceso de riesgo residual entre los pacientes diabéticos luego de hacer el ajuste para la presión arterial y los lípidos. Para reducir este riesgo hacen falta abordajes adicionales que no aumenten el resigo de hipoglucemia severa y de ganancia de peso, como se observó en algunos de los estudios examinados aquí.

El estudio reciente BARI 2D  (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes), realizado en diabéticos 2 y enfermedad coronaria mostró que la sensibilización con insulina comparada con la provisión de insulina dio como resultado menos episodios de hipoglucemia severa, menor ganancia de peso, aumento del colesterol HDL y mejor control de la glucosa. Debido a que el BARI 2D no fue diseñado para distinguir los efectos de los agentes de sensibilización a la insulina, como las tiazolidinadionas y la metformina, hacen falta más estudios en este tema. Hasta tanto, los prestadores de salud deben prestar atención en sus esfuerzos para combinar la modificación del estilo de vida y el control de la glucosa disminuyendo al mínimo la posibilidad de hipoglucemia, además de la disminución de la presión arterial y el descenso de los lípidos.

Conclusión

El control intensivo de a glucosa redujo el riesgo de algunas enfermedades cardiovasculares (como el infarto de miocardio no fatal), no redujo el riesgo de muerte cardiovascular o de mortalidad por todas las causas y aumentó el riesgo de hipoglucemia severa.

♦Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

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