Introducción

El rápido incremento de la prevalencia de la diabetes mellitus (DBT) en el mundo se debe a la mayor incidencia de DBT tipo 2 (DBT2). Ambos tipos de DBT se asocian con mayor riesgo de enfermedad aterosclerótica y dislipidemia. En la DBT2, la concentración de triglicéridos es elevada y la del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) tiende a ser baja. En los pacientes con DBT1, el nivel de triglicéridos  suele ser más bajo que en aquellos con DBT2 y los niveles de HDLc son normales o aun altos. En ambos casos, el nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) suele ser similar a la población promedio, aunque puede aumentar el número de partículas aterogénicas pequeñas y densas.

Los autores publicaron previamente los resultados de un metanálisis de 14 estudios aleatorizados de terapia con estatinas (Cholesterol Treatment Trialists’ [CTT] Collaboration). Los resultados mostraron que la disminución de 1 mmol/l del LDLc reduce el riesgo de eventos vasculares mayores (definido como el criterio de valoración compuesto de infarto de miocardio o muerte coronaria, ictus o revascularización coronaria) en aproximadamente un quinto en los pacientes de alto riesgo, con independencia del perfil lipídico inicial o de otras características, como la DBT.

Si bien la terapia con estatinas reduce el riesgo de episodios vasculares oclusivos en los pacientes con DBT, existe incertidumbre respecto de los efectos sobre determinados resultados y si estos efectos dependen del tipo de DBT, el perfil lipídico u otros factores. Por ello, los autores realizaron un metanálisis prospectivo a fin de resolver estas cuestiones.

Métodos

Fueron incluidos los estudios aleatorizados si el efecto principal de al menos una de las intervenciones era modificar los niveles lipídicos, si el estudio no presentaba factores de confusión respecto de la intervención y si incluía ≥ 1 000 participantes con duración del tratamiento de al menos 2 años.

Resultados

Se obtuvieron datos individuales de los participantes de 14 estudios con estatinas. En general, se informó DBT en 18 686 participantes en el momento de ingresar en el estudio, la mayoría presentaba DBT2 y los restantes 71 370 no la presentaban. En comparación con los sujetos sin DBT, las diferencias medias en la concentración plasmática de LDLc al año fueron similares en aquellos con DBT2, pero menores en los que tenían DBT1. La duración media del seguimiento en los participantes con DBT fue de 4.3 años (1.9 en el estudio de prevención GISSI y 5.6 años en el estudio AFCAPS/TexCAPS).

Los participantes con DBT presentaron 9% de reducción de la mortalidad por todas las causas (RR 0.91, IC 99% 0.82-1.01, p = 0.02) por mmol/l de disminución del LDLc, que fue similar a la reducción de 13% en aquellos sin antecedentes de DBT. En los participantes con DBT, se observó reducción de la mortalidad por enfermedad coronaria (0.88, IC 99% 0.75-1.03, p = 0.03) y en la mortalidad por todas las causas vasculares (0.87, IC 99% 0.76-1, p = 0.008), en tanto que los efectos sobre la mortalidad por enfermedad coronaria y la mortalidad vascular no coronaria fueron similares en los participantes, independientemente de la presencia de DBT.

No hubo pruebas de que los efectos sobre la mortalidad no vascular difirieran entre los participantes con DBT o sin ella, ni de un exceso de riesgo de causas no vasculares de muerte en los participantes con DBT. En estos últimos, se observó una reducción proporcional de 21% (significativa) en la incidencia de eventos vasculares mayores por mmol/l de disminución del LDLc, que fue similar a la reducción de 21% por mmol/l de disminución del LDLc en aquellos sin DBT. También se observaron reducciones significativas de los eventos coronarios mayores, revascularización coronaria e ictus en los participantes con DBT y el efecto sobre cada resultado fue similar en los participantes, más allá de la presencia o no de DBT.

En los pacientes con DBT, la reducción proporcional de aproximadamente un quinto en los eventos vasculares mayores por mmol/l de reducción de LDLc fue similar con independencia de si la enfermedad vascular estaba presente. Entre los 6 956 individuos con DBT y antecedentes de enfermedad vascular, los efectos de asignación a las estatinas fueron similares en aquellos con enfermedad coronaria y en los que tenían otros tipos de enfermedad vascular. En los 11 730 participantes con DBT y sin enfermedad vascular conocida, los efectos también fueron similares en aquellos con hipertensión o sin ella.

La incidencia de eventos vasculares mayores se redujo un quinto por mmol/l de disminución de LDLc en todos los subgrupos de participantes con DBT examinados. El efecto proporcional fue similar, con independencia de las características de base, incluidos tipo de DBT, sexo, edad, hipertensión tratada, índice de masa corporal, presión sistólica o diastólica, tabaquismo y tasa de filtración glomerular estimada.

Cuando los participantes fueron clasificados de acuerdo con su riesgo anual de presentar un evento vascular mayor, la reducción proporcional por mmol/l de disminución del LDLc fue similar a la esperada para cada uno de los 3 grupos de riesgo (< 4.5%, ≥_  4.5% a < 8% y > 8% por año). Se observaron algunas pruebas directas de beneficio en las 1 466 personas con DBT1, pero en los restantes subgrupos las reducciones proporcionales fueron todas claramente significativas cuando se consideraron en forma individual.

La reducción proporcional de eventos vasculares mayores de un quinto por mmol/l de disminución del LDLc fue similar en los pacientes con DBT en cada una de las subcategorías de colesterol total, LDLc, HDLc, triglicéridos  y relación LDL/HDL. Los investigadores realizaron análisis de los efectos de las estatinas en los 9 992 individuos con DBT con LDLc inicial < 3.5 mmol/l. Los resultados mostraron una reducción aproximada de un quinto por mmol/l de reducción de LDLc de eventos vasculares mayores.

En general, se observó un 10% de reducción proporcional de eventos vasculares mayores en el primer año, seguido de reducciones de 20% a 30% en años posteriores y estas reducciones proporcionales fueron similares para pacientes con DBT o sin ella. Entre los participantes con DBT luego de 5 años, 42 sujetos menos por cada 1 000 tratados con estatinas  presentaron eventos vasculares mayores por cada mmol/l de reducción del LDLc. El beneficio absoluto fue mayor en aquellos con enfermedad vascular conocida al inicio que en los que no presentaban la enfermedad.

Discusión

El informe principal de la colaboración CTT mostró que la terapia con estatinas reduce en forma segura la incidencia a 5 años de eventos coronarios mayores, la revascularización coronaria y el ictus aproximadamente un quinto por mmol/l de disminución del LDLc, con independencia del perfil lipídico inicial o las características de base. Mayores reducciones del LDLc se asociaron con mayores disminuciones proporcionales de eventos cardiovasculares mayores, lo que significa que el beneficio absoluto esperado fue proporcional al riesgo inicial de un participante y la reducción absoluta de LDLc alcanzada con estatinas.

En pacientes con DBT, el riesgo de eventos vasculares oclusivos está incrementado. En el presente metanálisis, en todos los participantes con DBT, la terapia con estatinas redujo la incidencia a 5 años de eventos cardiovasculares mayores cerca de un quinto por mmol/l de reducción del LDLc, con similares reducciones proporcionales de eventos coronarios mayores, ictus y necesidad de revascularización coronaria. Las dosis estándares de estatinas reducen el LDLc un 40%, lo que se traduce en una disminución de al menos 1.5 mmol/l en muchos pacientes con DBT. Por lo tanto, los resultados sugieren que esta reducción absoluta del LDLc podría evitar que un tercio de los pacientes presente un evento vascular mayor.

En general, entre todos los participantes con DBT, la reducción proporcional de eventos vasculares mayores por mmol/l de disminución del LDLc fue similar, con independencia de la historia de enfermedad vascular, sexo, edad, hipertensión tratada, índice de masa corporal, presión sistólica o diastólica, tabaquismo y tasa de filtración glomerular. No hubo pruebas de que los efectos de las estatinas sobre los eventos vasculares mayores difirieran entre pacientes con DBT1 y DBT2. De hecho, la reducción de esos eventos en aquellos con DBT1 fue estadísticamente significativa.

Entre los pacientes diabéticos sin enfermedad vascular conocida en el presente metanálisis, el riesgo promedio de eventos vasculares mayores fue de 2.9% por año, lo que es equivalente a un riesgo anual de 2.4% de un episodio coronario mayor o ictus. Por lo tanto, en 10 años, el riesgo promedio en pacientes con DBT pero sin enfermedad vascular excedería el umbral de 20%.

El presente metanálisis mostró en forma convincente que los beneficios proporcionales de la terapia con estatinas sobre los eventos vasculares mayores fueron similares en los individuos con DBT, incluidos aquellos sin antecedente de enfermedad vascular y los beneficios fueron similares a los observados en sujetos sin DBT. Por lo tanto, el costo-beneficio del tratamiento para un paciente con un nivel absoluto de riesgo de eventos vasculares mayores, independientemente de la presencia de DBT, sería similar.

Los autores concluyen que las normas actuales deberían revisarse para asegurar que se considere, en todos los pacientes con DBT, un esquema con estatinas que sea suficiente para producir una reducción sustancial del LDLc, sin importar si se ha manifestado o no la enfermedad vascular y en forma independiente del perfil lipídico.