Caso clínico
Una paciente de sexo femenino de 44 años de edad, consultó por amaurosis fugaz, fotopsias, vértigo paroxístico, lipotimias. A la auscultación sus ruidos cardíacos son normofonéticos, sin soplos, latidos carotídeos normales. Se diagnostica ataque isquémico transitorio. Se solicitan exámenes entre los que llamaba la atención los niveles de plaquetas en 973.000ul.
Ver Foto No1 del frotis de sangre periférica., ¿Cómo se debe evaluar y tratar a esta paciente?
Gráfico: No 1: Frotis de sangre periférica, de la paciente en el vignette con trombocitemia esencial, en la cual se ve plaquetas incrementadas en su número, flecha.
Trombocitosis: principales causas
Trombocitosis en la literatura Médica quiere decir el aumento del número de plaquetas o trombocitos en sangre periférica, su hallazgo es generalmente incidental, cercano al 35-50%, y la determinación de su causa genera un reto diagnóstico. La trombocitosis puede clasificarse en dos formas; la trombocitosis esencial (TE) o clonal la cuál es un desorden mieloproliferativo en la médula ósea y la trombocitosis reactiva (TR) o secundaria la cual es la más común de las trombocitosis y surge a partir de procesos patológicos inflamatorios, infecciosos, neoplásicos y de estrés agudo, los cuales generan niveles elevados de trombopoyetina, interleucinas 6, catecolaminas, responsables del aumento del número de plaquetas (1) Gráfico No 2. En el Cuadro 1 se listan las principales causas de trombocitosis reactiva.
Siempre es necesario diferenciar entre una TE y una TR por el grado de potencial terapéutico y pronóstico del primero, en el Cuadro 2 se listan las diferencias entre trombocitosis esencial y reactiva.
Gráfico: N0 2: Se observa la hematopoyesis a partir de la célula pluripotencial en células especializadas en sangre periférica.
Fuente: Wikipedia.org/megacariopoyesis.
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Causas de trombocitosis reactiva |
| Procesos transitorios |
| Perdida aguda de sangre Recuperación de una trombocitopenia Infección e inflamación aguda Ejercicios físicos |
| Procesos sostenidos |
| Deficiencia de hierro Anemias hemolíticas Asplenia Neoplasias Enfermedades infecciosas e inflamatorias crónicas Enfermedades del tejido conectivo Arteritis temporal Síndrome intestino irritable Tuberculosis Neumonitis crónicas Inducidas por fármacos Vincristina Ácido retinóico Citokinas |
Cuadro No 1: Principales causas de trombocitosis reactiva.
Tomado de: Thombocytosis. N Engl J Med 2004
Diferencias entre trombocitosis clonal y reactiva
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Caracteres |
Trombocitosis esencial |
Trombocitosis reactiva |
| Enfermedad subyacente | No | Si |
| Isquemia digital y cerebro vascular | Si | No |
| Trombosis de venas y arterias | Si | No |
| Complicaciones hemorrágicas | Alto riesgo | No |
| Esplenomegalia | En el 40% de los casos | No |
| Frotis sangre periférica | Plaquetas gigantes | Plaquetas normales |
| Función plaquetaria | Puede ser anormal | Normal |
| Médula ósea | Hiperplasia megacariocítica, forma gigante y displásicos | Incremento del número de megacariocitos, forma normal |
Cuadro No 2: Principales diferencias entre trombocitosis esencial y reactiva.
Tomado de: Thombocytosis. N Engl J Med 2004
Mecanismo molecular
El descubrimiento de la mutación de la enzima tirosin kinasa Janus kinasa 2 (JAK2), en pacientes con desordenes mieloproliferativos con ausencia del cromosoma Filadelfia, y un defecto en los receptores de la trombopoyetina en megacariocitos y plaquetas, denominados c-Mpl, en pacientes con trombocitemia esencial han sido fundamentales para llegar a comprender la fisiopatología de este desorden. La mutación del JAK2 se debe al cambio de la posición de fenilalanina por valina en la posición 617, lo cuál condiciona un aumento de la proliferación numérica de los megacariocitos a partir de células hematopoyéticas pluripotenciales, además reduce el número de receptores c-Mpl para trombopoyetina en megacariocitos, pero los c-Mpl son muy hipersensibles a la acción de la trombopoyetina, haciendo que exista niveles altos o inapropiadamente normales de trombopoyetina en sangre y un incremento de la proliferación de megacariocitos y de la producción de plaquetas, típicos de este desorden (1-2). La mutación del JAK2V617F, se da en el 50% a 60% de los casos de TE (3).
Manifestaciones clínicas
La trombocitemia esencial tiene una incidencia de 2-3 casos/100.000 habitantes año, siendo el síndrome mieloproliferativo más frecuente y de pronóstico más favorable, la edad promedio de diagnóstico está entre los 50-60 años, con predominio en las mujeres de 1.6/1 hombre. No existe un grupo de signos o síntomas propios que identifiquen a la enfermedad, sin embargo, y a pesar del elevado número de plaquetas estas son generalmente disfuncionales y a partir de aquí pueden surgir las manifestaciones clínicas de la TE, en donde las complicaciones trombóticas y hemorrágicas son las principales causas de morbilidad e incluso de muerte. El cuadro hemorrágico aparece en el 10% de todos los casos, clínicamente el sangrado involucra áreas superficiales (piel, membrana mucosa digestiva, respiratoria, genitourinaria, nasofaringe), paradójicamente el cuadro hemorrágico aparece en trombocitosis marcadas con plaquetas por encima de 1´000.000 ul y es debido a que las plaquetas absorben en poca cantidad multímeros del Factor von Willebrand dando lugar a una adhesión plaquetaria disminuida. El cuadro trombótico aparece en el 50% de los casos establecidos y para su estudio se lo clasifica en isquemia microvascular o vasomotora e isquemia de grandes arterias y venas. La isquemia microvascular aparece en el 40% de los casos trombóticos y se debe a la activación intravascular de las plaquetas de forma difusa o focal con la consiguiente agregación de las plaquetas y la oclusión microvascular dando lugar a síntomas transitorios y sin consecuencias, entre los síntomas más comunes tenemos los neurológicos que se manifiestan por síntomas inespecíficos como cefaleas crónicas, vértigo, afasia, escotomas, fotopsias, visión borrosa, etc.
La isquemia digital también aparece en los casos de isquemia microvascular y se caracteriza por un síndrome de eritromelalgia caracterizado por intensa sensación de quemadura en manos y pies. La isquemia de grandes arterias y venas se caracteriza por trombosis arterial de órganos del sistema nervioso central, cardíacos con cuadro coronarios, y arterial periférica como claudicación intermitente y embolias periféricas, la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar son manifestaciones comunes y en menor incidencia trombosis de vena porta y venas suprahepáticas (Síndrome de Budd-Chiari). Las complicaciones trombóticas son más importantes cuando hay factores de riesgo añadidos para cuadros trombóticos tales como la edad avanzada, historia de trombosis, hipercolesterolemia, uso de cigarrillo, hipertensión arterial, diabetes mellitus (1).En una revisión de 11 estudios clínicos retrospectivos con un total de 809 pacientes se determino que la incidencia de eventos trombóticos sin sangrado fue del 42% y la trombosis con sangrado de manera simultánea fue del 15% de los casos. La esplenomegalia puede hallarse en el 35% de los pacientes.
Diagnóstico
Tradicionalmente el diagnóstico de trombocitosis esencial se establece según los criterios modificados de Murphy, ver Cuadro No 3. Las características fundamentales de este cuadro es el aumento de la cifra de plaquetas en ausencia de otras causas, es común hallar leucocitosis e incluso mayor a 30.000ul con algunas formas mieloides inmaduras, en cuanto a la serie roja es esencial que no existan eritrocitos en lágrimas, ni aumento de su cantidad así como de hemoglobina y hematocrito normales, en el 25% de los casos se han hallado eritroblastos circulantes. En muestras de médula ósea por biopsias, se halla un incremento en el número de megacariocitos con grandes agregados plaquetarios, ausencia de fibrosis colágena y ausencia del cromosoma Filadelfia. Los reactantes de fase aguda como velocidad de eritrosedimentción, proteína C reactiva están normales, el tiempo de hemorragia puede prolongarse en el 20% de los casos. Los niveles de ferritina en sangre deben ser normales (1).
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Criterios diagnostico de trombocitemia esencial |
| 1. Contaje plaquetario > a 600.000 ul. 2. Hematocrito < al 40%, Con contaje de masa eritrocitaria en mujeres < 36ml/Kg. Con contaje de masa eritrocitaria en hombres <32ml/Kg. 3. Tinción de Perls para hierro en médula ósea y ferritina en sangre normales. 4. Ausencia del cromosoma Filadelfia. 5. Ausencia de fibrosis en médula ósea. 6. Ausencia de reacción leucoeritroblástica en médula ósea. 7. No evidencias morfológicas o citogenéticas de síndrome mielodisplásico. 8. Ninguna causa de trombocitosis reactiva. |
Cuadro No 3: Critérios diagnóstico de Murphy para trombocitemia esencial.
Tomado de: Thombocytosis. N Engl J Med 2004.
Estrategias y evidencias de su tratamiento
¿Cuándo, cómo y con qué se trata una trombocitemia esencial?
El objetivo del tratamiento en trombocitemia esencial es mantener las cifras de plaquetas por debajo de 400.000 ul para prevenir el sangrado, trombosis, sin incremento de su riesgo.
La terapia mielosupresora previene los eventos vasculares sobre todo los asociados a isquemia digital, isquemia cerebro vascular en pacientes con factores de riesgo para eventos trombóticos. Para el tratamiento de trombocitemia esencial existen dos posibilidades terapéuticas la primera con agentes mielosupresores y la segunda con plaquetoféresis. Entre los agentes mielosupresores tenemos la hidroxiurea, anagrelide, interferón.
La hidroxiurea es un citostático inhibidor de la nucleótido reductasa, que se excreta principalmente por vía renal, su dosis va de entre 500mg a 2000mg cada día, logrando efectos terapéuticos a los 5 a 7 días, es el fármaco de lección en pacientes con riesgo de altos eventos trombóticos sobre todo en adultos mayores, su principal efecto colateral es la neutropenia y la posibilidad de ser leucemógena, es teratogénica. Un estudio prospectivo randomizado hecho por Cortelazzo demostró que la terapia con hidroxiurea es beneficiosa para pacientes con alto riesgo para eventos trombóticos con trombocitemia esencial y que su uso prolongado incrementa la tasa libre de trombosis en estos pacientes en un 90% (5-6).
El anagrelide es un derivado imidazo-quinazolina, es un inhibidor de la proliferación y diferenciación de los megacariocitos, se excreta por vía renal, su dosis inicial es de 2mg día divididos en 2 a 4 dosis diarias, con incremento semanal de 0.5mg hasta obtener una dosis máxima de 10mg por día, su inicio de acción se lo prevé a los 7-10 días del inicio de la ingesta, es el tratamiento de elección en jóvenes, con una tasa de respuesta del 89% durante 10 años de seguimiento según Tefferi, posee efectos vasodilatadores e inotrópicos positivos como sus principales efectos colaterales, provocando retención hídrica, palpitaciones, arritmias, fallo cardíaco, cefalea, puede inducir anemia en el 24%-30% de pacientes (7).
En el año 2005 Harrison et al publicaron un estudio randomizado en el cuál se comparó hidroxiurea versus anagrelide más una dosis de aspirina de 87mg día en ambos grupos. Participaron un total de 809 pacientes con riesgos trombóticos elevados con trombocitemia esencial, el período de seguimiento fue de 39 meses, este trabajo termino tempranamente por la tasa excesiva de eventos vasculares y la transformación a mielofibrosis en el grupo del anagrelide. Los resultados del estudio arrojaron que aquellos pacientes del grupo hidroxiurea-aspirina tuvieron una tasa de eventos vasculares del 16%, mientras que los del grupo anagrelide-aspirina la tasa de eventos vasculares fue del 11%. Las conclusiones fueron que la combinación hidroxiurea-aspirina es superior a anagrelide-aspirina para tratar pacientes con trombocitemia esencial con factores de riesgos elevados para eventos trombóticos (8).
El interferón alfa 2 b, es la droga de elección en embarazadas con trombocitemia esencial, actúa inhibiendo directamente la formación de colonias de megacariocitos e indirectamente inhibe la expresión de citoquinas que estimulan la megacariopoyesis, no es mutágena ni leucemógena, su dosis va de 3-5 MUI vía subcutánea dos veces por semana, logrando un control de cifras de plaquetas al plazo de 3-4 semanas, sus principales efectos colaterales son malestar general, mialgias y un síndrome parecido a la gripe el cuál se lo controla con acetaminofen.
La plasmaféresis se indica en los casos de sangrados que comprometan la hemodinamia y en casos de isquemia digital y cerebro vascular que atentan contra la vida (9).
Areas de incertidumbre
Dos son las áreas bajo determinación e investigación con respecto al tratamiento de la TE, el uso de interferones pegilados PEG-INF y los inhibidores de la tirosin kinasa InTK. Los PEG-INF resultan de la unión de un polietilenglicol con un interferón sea este alfa 2a o alfa 2b, esta unión enlentece la velocidad de eliminación del fármaco del organismo, están especialmente aprobados para el tratamiento de hepatitis crónica por vírus B y C, más no existen estudios de su uso en trombocitemia esencial u otros desordenes mieloproliferativos (10). Los InTK como el imatinib bloquean la enzima tirosin kinasa evitando que esta estimule la diferenciación e hiperproducción de células sanguíneas maduras, ha demostrado ser útil en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica, fase acelerada o fase blástica, es decir, en aquellos desordenes con gran mutación del JAK2V617F. Sin embargo esta mutación se da en tan solo el 35%-50% de pacientes con TE, por ende el uso de InTK no representaría el tratamiento de elección en pacientes con TE. Estudios para determinar su uso en trombocitemia esencial son carentes y se necesita de estos para determinar su grado de utilidad al tratar pacientes con este desorden mieloproliferativo (11). Un nuevo InTK, el nilotinib se presume ser más específico y más útil que el imatinib, empero, los estudios para determinar su aprobación están en fase II de investigación (12).
Conclusiones
La paciente descrita en el vignette se sometió a tratamiento con hidroxiurea 500mg cada 6 horas más interferón alfa 2 a; 5´000.000 MUI SC dos veces por semana, al cabo de tres semanas logramos obtener una cifra de plaquetas de 280.000 ul sin anemia o cambios en la serie leucocitaria. Diferenciar entre una trombocitosis tipo clonal de una reactiva es fundamental por las implicaciones terapéuticas y sus riesgos inherentes. Sus principales causas de muerte son los eventos trombóticos y hemorrágicos que atentan contra la vida y la evolución a una mielofibrosis o una leucemia mielógena aguda.
Conocer de este desorden mieloproliferativo es necesario para los clínicos por el reto diagnóstico y terapéutico.
Bibliografía
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2.-Campbell PJ, Green AR. The mieloproliferative disorders. N Engl J Méd 2006;355:2452-66.
3.-Levine RL. JAK2V617F, you can´t have too much. Blood. 2008, 111(8): 3913.
4.-Barbui T, Finazzi G. ¿When and how to treat Essential thrombocythemia?. N Engl J Med 2005; 355:85-86.
5.-Cortelazzo S, Hydroxiurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med 1995; 332:1132-45.
6.-Coello Kuón-Yeng L. Manual de farmacoterapia para el residente en la Emergencia. Guayaquil. 2005. 45.
7.-Store EC, Tefferi A. Long term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia. Blood 2001, 97(4): 863-66.
8.-Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. A randomized comparison of hidroxiurea with anagrelide in high risk essential thrombocythemia. N Eng J Med 2005:353:33-45.
9.-Griesshammer H, Bangester M. Aspirin in essential thrombocythemia: Status Quo and Quo Vadis. Seminars in thrombosis and hemostasis 1997, Vol(23)4:371-77.
10.-Azanza JR. Interferones pegilados: revisión preliminar de sus características farmacocinéticas. Rev Clin Esp 2001;201 (4): 205-212.
11.-Savage DG, Antman KB. Imatinib mesylate – A new oral targeted therapy. N Engl J Med 2002,346:682-693.
12.-Cuesta Terán MT, Martínez de la Gándara M. Imatinib. Rev Fac Nac Salud 2002; 26849: 107-108.
13.-Tefferi A, Elliott M, Pardanani A. Atipycal myeloproliferative disordes: Diagnosis and Management. Mayo Clin Proc 2006; 81(4):553-563.