Introducción

La incidencia de diabetes tipo 2 (DBT2) ha aumentado con rapidez en la población pediátrica. Antes de la década del 90 la presencia de DBT2 en los niños era infrecuente, pero hacia 1999 las estimaciones de nuevos casos de DBT2 en esta población variaban entre 8% y 45%, de acuerdo con la raza y la ubicación geográfica. Esto podría atribuirse al notable incremento de la obesidad en los niños, que ahora se estima en el 15% a 20%. A su vez, el aumento del consumo de calorías y grasas, sumado al sedentarismo, puede contribuir a la aparición de obesidad y DBT2 en esa población.

La DBT2 en los niños –similar a lo que se observa en los adultos– es el resultado de la resistencia a la insulina (RI) y del fracaso relativo de la secreción de las células beta del páncreas, con aparición de hiperglucemia. Por lo tanto, en los niños y adolescentes, los agentes orales podrían tener la misma eficacia que en los adultos. La evolución de la DBT2 en la población pediátrica puede ser más temprana y agresiva, por lo que estos pacientes se encuentran expuestos a mayor riesgo de complicaciones y, por consiguiente, requieren un control glucémico adecuado temprano.

La metformina (MET) inhibe la captación hepática de glucosa y aumenta la captación de glucosa mediada por insulina en el músculo esquelético. La hipoglucemia es infrecuente, ya que la MET no estimula la secreción de insulina. Este es un punto a favor para su empleo en los niños. También es el hipoglucemiante oral aprobado para uso pediátrico por la FDA.

La glimepirida (GMP) es una sulfonilurea asociada con baja frecuencia de hipoglucemia (< 1.7%) en los adultos, que tiene favorable perfil de seguridad y eficacia en dosis de 1 a 8 mg/d. Sin embargo, los estudios al respecto en la población pediátrica son escasos. Por ello, los autores realizaron un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de la GMP y la MET en niños con DBT2.

Métodos

El estudio, aleatorizado, a simple ciego, comparativo, multinacional, de 26 semanas de duración, se realizó entre 2002 y 2004. Los participantes debían tener control glucémico inadecuado, con dieta y ejercicio o con dieta y ejercicio combinado con monoterapia oral. Luego de un período de estabilización de 2 semanas, los sujetos, clasificados de acuerdo con la edad (≤ 12 y > 12 años) fueron asignados al azar a GMP o MET durante 24 semanas (período de ajuste de dosis de 12 semanas y período de mantenimiento de 12 semanas).

Los criterios de inclusión fueron: edad entre 8 y 17 años, hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7.1 y < 12%, negatividad para autoanticuerpos contra antígenos de los islotes o glutamato decarboxilasa. Los niveles de péptido C debían ser ≥ 1.5 ng/ml.

Los criterios de exclusión comprendieron: antecedente de descompensación metabólica aguda; insulinoterapia o tratamiento con insulina durante > 6 semanas en los 3 meses previos; medicación para reducir el peso  o corticoides; hipersensibilidad a MET, sulfonamidas o insulina; enfermedad hepática o renal o trastornos gastrointestinales; embarazo o lactancia; o abuso de drogas o alcohol.

La dosis inicial de GMP fue de 1 mg/d y se ajustó mediante su duplicación en las semanas 4, 8 y 12 hasta una dosis máxima de 8 mg/d por la mañana. La meta del automonitoreo de glucemia (AMG) fue < 140 mg/dl en un principio, que luego se redujo a < 126 mg/dl.

La dosis inicial de MET fue de 500 mg 2 veces por día y se ajustó hacia la semana 12 a 1 000 mg 2 veces por día en caso de AMG > 126 mg/dl. Para mantener la situación de ciego, los sujetos tratados con GMP recibieron un comprimido de placebo por la tarde.

El criterio principal de eficacia fue la modificación media de la HbA1c hacia la semana 24. Los criterios secundarios comprendieron la modificación de la HbA1c hacia la semana 12, la proporción de sujetos que alcanzaron HbA1c < 7% en la semana 24 y la modificación media en el AMG en ayunas hacia las semanas 4, 8, 12, 18 y 24. Se evaluaron las concentraciones de lípidos séricos en la semana 0 y 24 y el peso y el índice de masa corporal (IMC). La hipoglucemia clínicamente significativa fue definida en presencia de niveles < 70 mg/dl, y los episodios graves como aquellos que requirieron asistencia médica o glucemia < 36 mg/dl.

Resultados

De un total de 536 sujetos, 285 fueron asignados al azar a GMP o MET, 284 fueron evaluados respecto de la seguridad  y 263, respecto de la eficacia. Completaron el estudio 210 participantes. La población con intención de tratar (ITT) incluyó a los pacientes que recibieron al menos una dosis y que tuvieron al menos una determinación de HbA1c posterior. El 98% de la población ITT presentó 75% de adhesión al tratamiento. La media de edad fue de 13.8 años en ambos grupos y dos tercios eran mujeres. Emplearon MET antes 13.4% de los pacientes tratados con GMP y 14% de los que recibían MET. El uso previo de insulina se observó en 7% y 7.7% de los pacientes, respectivamente, mientras que el de otros agentes fue < 5% en ambos grupos.
La dosis final promedio de GMP fue de 3.8 mg/d y de MET, de 1 408 mg/d.

En ambos grupos se observaron reducciones significativas del nivel de HbA1c en las semanas 12 y 24, sin diferencia sustancial entre ambos grupos.

La proporción de sujetos que alcanzó HbA1c < 7%  en la semana 24 fue similar en ambos grupos: 42.4% de los pacientes tratados con GMP frente a 48% que recibía MET (p = 0.347). No se observaron diferencias significativas luego de la clasificación de los resultados de acuerdo con el estadio de Tanner.

Respecto de los cambios promedio en los niveles de AMG en ayunas, se observaron diferencias significativas en el grupo que recibió MET entre el inicio y las semanas 18 y 24, pero no en el grupo tratado con GMP. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos durante el estudio ni cambios sustanciales en la glucemia en ayunas.

No se advirtieron diferencias significativas en la modificación media de las concentraciones lipídicas entre MET y GMP. Se observaron discrepancias sustanciales en las semanas 12 y 24 entre ambos grupos respecto del IMC: 0.55 kg/m² con GMP y 0.07 kg/m² con MET en la semana 12 y 0.26 kg/m² frente a -0.33 kg/m², respectivamente, en la semana 24.

La proporción de sujetos que experimentaron ≥ 1 evento adverso fue similar entre ambos grupos (entre 58% y 59%). Aparecieron eventos adversos posiblemente relacionados con el tratamiento en 7.7% de los pacientes tratados con GMP y 13.4% de los que recibieron MET. Los efectos adversos más frecuentes fueron, respectivamente, hiperglucemia (2.8 frente a 0.7%), dolor abdominal alto (1.4 frente a 0.7%), dolor abdominal (1.4 y 1.4%), diarrea (0.7 frente a 4.2%), náuseas (0.7 frente a 2.8%) y cefaleas (0 frente a 2.1%).

Dos participantes presentaron efectos adversos graves: un paciente tratado con GMP presentó hiperglucemia y cetoacidosis diabética, y un paciente que recibió MET, una convulsión no hipoglucémica. La incidencia de hipoglucemia clínicamente relevante fue similar en ambos grupos (10.6% con GMP vs. 8.5% con MET), así como la proporción de sujetos con AMG < 50 mg/dl (4.9% con GMP y 4.2% con MET). En cada grupo se informó un único episodio de hipoglucemia grave.

Conclusiones

En la actualidad, entre 25% y 45% de los niños y adolescentes con diabetes de reciente diagnóstico presentan DBT2. El principal factor involucrado en el aumento en la incidencia de DBT2 en los pacientes pediátricos es la creciente prevalencia de la obesidad (entre 25% y 35% de los niños y adolescentes se encuentran por encima del percentil 80 en peso y entre 10% y 15%, por encima del percentil 95 para la edad cronológica). Otros factores de riesgo son la raza, los antecedentes familiares y el sexo femenino.

No obstante, las opciones terapéuticas en esta población son limitadas. La dieta y la actividad física algunas veces resultan eficaces, pero durante un tiempo limitado y en un número pequeño de individuos. La MET es por ahora el único agente oral aprobado específicamente para el tratamiento de la DBT2 en pacientes pediátricos.

El presente estudio demuestra que la GMP es segura y eficaz para el tratamiento de la DBT2 en niños y adolescentes durante 24 semanas y que reduce los niveles de HbA1c en grado similar que la MET. La aparición de hipoglucemia fue similar en ambos grupos y no se observaron diferencias entre los tratamientos respecto de la modificación media de los parámetros lipídicos. Los autores destacan que el pequeño tamaño de la muestra redujo el poder para detectar diferencias en los criterios de valoración secundarios y que las dosis finales de GMP fueron relativamente bajas (3.8 mg/d). No se observaron cambios significativos en la glucemia en ayunas, y los valores medios de AMG fueron inferiores en las semanas 18 y 24 para el grupo tratado con MET en comparación con el que recibió GMP. El riesgo de hipoglucemia con la GMP en la población pediátrica fue bajo.
Como era de esperar, se observó aumento de peso con la GMP y reducción con la MET.

Los autores concluyen que la GMP es segura y eficaz para su empleo en la población pediátrica con DBT2, ya que redujo el nivel de HbA1c en forma similar a la MET, con un perfil de seguridad similar durante 24 semanas.