Presentación del caso clínico

Durante la evaluación de un hombre de 67 años que consultó por lumbago se halló ginecomastia del lado derecho, sin dolor ni molestias a la palpación. Aparte de un índice de masa corporal (IMC) de 32 (peso en kg dividido por el cuadrado de la talla en metros), el examen físico era normal. El único antecedente de importancia es la hiperlipidemia por la cual está tratado con una estatina. ¿Cómo debe evaluarse y manejarse la ginecomastia?

El problema clínico

La ginecomastia asintomática o agrandamiento del tejido glandular mamario es común en los ancianos; se halla en el tercio a dos tercios de los hombres y en el 40 a 55% de las autopsias de varones. En el momento de la identificación, la ginecomastia ya tiene meses o años de antigüedad. El examen histológico del tejido mamario suele mostrar conductos dilatados con fibrosis periductal, hialinización del estroma y aumento de la grasa subareolar. Por el contrario, los pacientes sintomáticos, con dolor y malestar a la palpación, suelen tener ginecomastia de un comienzo más reciente, y los hallazgos histopatológicos incluyen la hiperplasia del epitelio ductal, la infiltración del tejido  periductal con células inflamatorias y el aumento de la grasa subareolar.

El proceso fisiopatológico de la ginecomastia comprende un desequilibrio entre las acciones de los estrógenos libres y los andrógenos libres en el tejido mamario; este desequilibrio puede ocurrir por múltiples mecanismos. Durante la mitad de la pubertad o hacia su final, los testículos segregan relativamente más estrógenos, y los tejidos periféricos, antes de la secreción de testosterona, alcanzan niveles como en el adulto, provocando una ginecomastia frecuente en este período. Los testículos pueden segregar un exceso de estradiol, directamente de tumores de células de Leydig o de Sertoli. También pueden segregar estradiol indirectamente, mediante los efectos de la estimulación de un tumor gonadal secretor de gonadotropina coriónica humana (hCG) o un tumor originado en células germinales extragonadales (también denominada producción eutópica de hCG); o un tumor derivado de un tejido no trofoblástico, como el carcinoma de pulmón de células grandes o ciertos carcinomas de células gástricas o renales (también denominada producción ectópica de hCG). Por otra parte, los testículos pueden segregar muy poca testosterona, como en el hipogonadismo primario o secundario. La prevalencia de esas condiciones aumenta con la edad avanzada; un estudio comprobó que el 50% de los hombres de 70 a 80 años tienen una concentración baja de testosterona libre.

Una neoplasia suprarrenal puede tener una hiperproducción del andrógeno androstendiona y otros precursores androgénicos como la dehidroepiandrosterona, los cuales se convierten en estrógenos en los tejidos periféricos. En algunos pacientes con ginecomastia se ha detectado un aumento de la actividad de la aromatasa asociado a diversas enfermedades, como la tirotoxicosis, el síndrome de Klinefelter y los tumores suprarrenales y testiculares. La actividad de la aromatasa aumenta con la edad y con el aumento de la grasa corporal. Dado que la grasa corporal también aumenta con la edad, es posible que a mayor edad se produzca un aumento fisiológico de la actividad de la enzima aromatasa, responsable de muchos casos de ginecomastia asintomática en hombres ancianos. En efecto, la prevalencia de ginecomastia experimenta un aumento progresivo, en relación con el aumento del IMC, lo que probablemente refleje los efectos paracrinos locales de la producción de estradiol sobre la grasa subareolar del tejido glandular mamario. 

Dado que el estradiol y la estrona tiene menos afinidad por la globulina transportadora de hormonas sexuales que la testosterona, algunos fármacos, como la espironolactona, pueden desplazar relativamente más estrógeno que testosterona de su proteína, aumentando más la fracción biodisponible de estrógeno que la del andrógeno. Asimismo, un aumento en la concentración de globulina ligada a hormonas sexuales, como ocurre en el hipertiroidismo y algunas formas de enfermedad hepática, puede asociarse a una unión mayor de la testosterona en relación con el estrógeno, provocando una disminución de la testosterona libre, comparada con el estrógeno libre. También pueden provocar ginecomastia las anormalidades de los receptores androgénicos, ya sea por un defecto genético o por el bloqueo por un antagonista como la bicalutamida o, la estimulación del receptor de estrógenos por medicamentos o estrógenos ambientales,

Diagnóstico

El primer paso en la evaluación clínica del paciente es determinar si la ginecomastia se debe a un aumento del tejido mamario o a una tumoración. La seudoginecomastia se caracteriza por un aumento de la grasa subareolar sin agrandamiento del componente glandular mamario. La diferenciación entre ginecomastia y seudoginecomastia se hace mediante el examen físico. La otra diferenciación importante debe hacerse entre la ginecomastia y el carcinoma de mama. En la ginecomastia, el tejido es blando, elástico y firme, en general no es duro y la zona afectada es concéntrica respecto del complejo pezón-aréola; es bilateral en casi la mitad de los pacientes. El carcinoma de mama suele ser duro o firme, unilateral, sin relación con el complejo pezón-aréola y, comúnmente unilateral. Por otra parte, se observa la piel hundida y la retracción del pezón, signos que no se presentan en la ginecomastia.

En las ginecomastias de no más de 6 meses de antigüedad puede haber dolor, pero no es común en el carcinoma de mama. El sangrado o la secreción por el pezón solo están presentes en el 10% de los hombres con cáncer de mama, no así en la ginecomastia. Si la clínica no permite diferenciar la ginecomastia del carcinoma de mama, entonces está indicada la mamografía, cuya sensibilidad y especificidad para distinguir entre procesos benignos y malignos es del 90%.

Evaluación

Una vez realizado el diagnóstico de ginecomastia, es importante revisar la medicación que recibe el paciente que pueda estar relacionada con la ginecomastia, incluyendo los productos de venta libre, como algunas hierbas. La ingestión de hormonas esteroides sexuales o sus precursores puede causar ginecomastia mediante la bioconversión a estrógenos. Los antiandrógenos usados para el tratamiento del cáncer de próstata, la espironolactona, la cimetidina, los estrógenos o los antiandrógenos ambientales, los antivirales para el VIH (especialmente los inhibidores de las proteasas) tienen una clara asociación con la ginecomastia. Varios fármacos usados en quimioterapia anticancerosa, en particular los alquilantes, pueden dañar los testículos y provocar un hipogonadismo primario. Otros fármacos, como la fenitoína y la metoclopramida, también se han asociado con ginecomastia, pero aún no se ha comprobado una relación de causa y efecto.

Menos del 5% de los adolescentes con ginecomastia puberal fisiológica puede sufrir la persistencia de la misma, pero la causa es evidente en una proporción de hombres jóvenes al final de la adolescencia o hacia el final de la 20ª década. Otras condiciones para considerar en los adolescentes y adultos jóvenes con ginecomastia son: el síndrome de Klinefelter; la actividad excesiva de aromatasa, familiar o esporádica; los tumores testiculares o suprarrenales feminizantes y, el hipertiroidismo. También hay que considerar el abuso de drogas, en especial los esteroides anabólicos, pero también el alcohol, la marihuana o los opioides. Si un adolescente o adulto presenta ginecomastia unilateral o bilateral dolorosa o con molestias a la palpación, y si los antecedentes y la semiología no revelan la causa, se deben hacer determinaciones de hCG, hormona luteinizante, testosterona y estradiol. Muchos de los análisis de testosterona tienen poca precisión, sobre todo si la concentración está en el límite inferior normal. Se recomienda tomar la muestra a la mañana, ya que la secreción de testosterona y de hormona luteinizante tienen ritmo circadiano, con mayor nivel en ese horario, como así pulsos durante el día. Si el nivel total de testosterona es borderline o bajo, se determinará o calculará la testosterona libre o biodisponible para confirmar el hipogonadismo. Aunque es conveniente hacer estas evaluaciones, en la mayoría de los pacientes no se detectan anormalidades.

Las pruebas de laboratorio para establecer la causa de la ginecomastia asintomática en un adulto sin antecedentes sospechosos de patología subyacente, y con el resto del examen físico normal, no son concluyentes. La posibilidad de encontrar una anormalidad patológica es baja en los pacientes con ginecomastia asintomática de larga data en el estadio fibrótico, y la duración prolongada de la afección sin otra evidencia de enfermedad es tranquilizador; por lo tanto, dice el autor, muchos médicos abordan la evaluación con un criterio minimalista. Sin embargo, aclara el autor, la determinación matinal de los niveles de testosterona libre o biodisponible y de la hormona luteinizante es útil para detectar hipogonadismo (el cual aumenta con la edad), sobre todo si el nivel de testosterona es bajo. Un nivel bajo de testosterona acompañado por niveles elevados de hormona luteinizante indica insuficiencia testicular primaria, mientras que un nivel de testosterona libe o biodisponible bajo y una hormona luteinizante normal o baja pueden indicar hipogonadismo secundario.