Existe un amplio espectro de insulinas subcutáneas disponibles, muchas de ellas son administradas con dispositivos similares a un bolígrafo y con agujas ultrafinas que reducen la incomodidad de la vía de administración. Sin embargo, los sondeos realizados en poblaciones diabéticas señalan una importante resistencia al tratamiento con insulina en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM-2). Las razones expuestas por los enfermos son: temor al dolor, temor a la hipoglucemia y la creencia de que el tratamiento puede aumentar el peso corporal. Los pacientes más jóvenes y los ancianos, son los que presentan mayor índice de escasa adherencia al tratamiento. Estos aspectos generaron la necesidad de buscar otras vías de administración de la insulina.

Fisiopatología y efectos del tratamiento

Mientras que la DM tipo 1 se caracteriza por una deficiencia de insulina por lesión de las células beta, la DM-2 presenta defectos tanto en la secreción de insulina como de la acción de la insulina. En la DM-2 a menudo es necesaria la suplementación con insulina cuando no se puede controlar la hiperglucemia y habitualmente el tratamiento con insulina se inicia en los casos en que la hemoglobina glucosilada no se encuentra en el rango adecuado a pesar del tratamiento con hipoglucemiantes orales.

La insulina es una proteína de elevado peso molecular y es hidrofílica y por lo tanto la vía de administración ideal es por la vía subcutánea o endovenosa. El advenimiento de una insulina cuya molécula tiene un diámetro de 1 a 1,5 μm permite su penetración en los alvéolos pulmonares y tener acceso a la circulación sistémica.

El otro avance es el desarrollo de inhaladores adecuados como el aprobado por la Food and Drug Administration (FDA). Se trata de un dispositivo que libera una fórmula de polvo seco de insulina humana obtenida mediante tecnología de ADN recombinante (Exubera, Pfizer) (Figura 1). Después de la inhalación de una sola dosis con este dispositivo, el 40% de la insulina alcanza el tejido pulmonar y un 10% de la dosis total es biodisponible. La insulina que fue retenida en la orofaringe carece de efecto clínico.
El intervalo entre la administración de insulina y la respuesta hipoglucémica es menor a través de esta vía que por la vía subcutánea. Estas características farmacológicas hacen que este agente sea adecuado para administrarlo en forma preprandial. La duración de la acción se encuentra entre las insulinas de acción rápida y las de acción lenta.

Figura 1. Imagen de la izquierda: componentes del inhalador. Arriba derecha: ampolla de insulina que se inserta en el inhalador. Abajo derecha: el inhalador es de un tamaño equivalente a un estuche de anteojos.

Evidencia clínica

La insulina inhalada se comparó con los regímenes de insulina subcutánea en pacientes con DM-1 y DM-2. Todos estos estudios fueron de tipo abierto y la mayoría duraron menos de 6 meses

En los pacientes con DM-1 o DM-2 que recibieron una combinación de insulina protamina neutral Hagedorn (NPH) y los que recibieron insulina regular dos o tres veces diarias o una combinación de ultralenta a la noche con insulina inhalada antes de cada comida, los valores de hemoglobina glucosilada al cabo de 6 meses no se diferenciaron entre los grupos. Los pacientes que recibieron insulina ultralenta e insulina inhalada tuvieron tasas de hipoglucemia discretamente inferiores.

La combinación de 3 dosis diarias de insulina inhalada con tratamiento oral es, al término de 12-24 semanas más efectiva que el agregado de un segundo agente oral hipoglucemiante administrado una o dos veces diarias. Sin embargo, comparada con los agentes orales, la insulina inhalada está frecuentemente asociada con episodios hipoglucémicos.

Aplicación clínica

La FDA y la European Medicines Agency aprobaron la insulina inhalada para la administración preprandial de los pacientes con DM-1 y DM-2. Debido a su rápido mecanismo de acción, la insulina inhalada se debe administrar preprandial solamente. Este agente está particularmente indicado en los pacientes que presentan valores elevados de hemoglobina glucosilada después que los valores de glucosa en ayunas fueron controlados con una insulina basal. Otra indicación son los pacientes que tienen verdadera fobia a las agujas y los que tienen extensa lipodistrofia cutánea en las zonas de las inyecciones.

La insulina inhalada no está aprobada o está contraindicada en las siguientes circunstancias:

· Mujeres embarazadas.
· Niños y adolescentes.
· Tabaquismo (aumenta el área de absorción a la insulina).
· Asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
· Volumen de espiración forzada en un segundo (VEF1) <70% del calculado.

La exposición pasiva al humo del cigarrillo en los no fumadores, reduce el grado de absorción de la insulina. Estos aspectos deben ser tenidos muy en cuenta por el médico. Las infecciones de las vías respiratorias no parecen modificar el grado de absorción de la insulina inhalada.

Los pacientes que inician tratamiento con insulina inhalada deben disponer de insulina subcutánea en caso de que la absorción por vía respiratoria sea inadecuada. Además se les debe enseñar a controlar los valores de glucemia antes de las comidas.
La dosis de insulina inhalada se mide en miligramos en lugar de unidades internacionales y se aconseja que la dosis inicial preprandial sea de 0,05 mg por kilogramo de peso. Sin embargo, la insulina inhalada está disponible en dos dosis fijas (1 mg y 3 mg, equivalentes en forma aproximada a 3 y 8 UI, respectivamente). Teniendo en cuenta que una inhalación consume una ampolla, en pacientes de 100 kg de peso se requieren varias inhalaciones. Es importante destacar que 3 inhalaciones consecutivas de 1 mg por ampolla producen una exposición a la insulina 40% superior a una sola inhalación de una ampolla de 3 mg.
El tratamiento con insulina inhalada requiere por lo tanto una serie de consideraciones para que sea eficaz y no produzca fenómenos hipoglucémicos. Además el paciente debe recibir adecuada instrucción sobre el manejo y el mantenimiento del inhalador ya que el dispositivo debe ser limpiado semanalmente y se debe mantener seco sin evidencias de humedad. Además, el inhalador posee una válvula interna que se debe reemplazar cada dos semanas.
Los pacientes deben hacer controles espirométricos cada 6 meses y luego una vez por año. Si la VEF1 se redujo en más del 20%, el paciente debe definitivamente suspender este tipo de tratamiento.
El costo mensual de la insulina inhalada es aproximadamente 3 veces superior al de la insulina convencional.

Efectos colaterales

En algunos casos se produce hipoglucemia grave luego de la inhalación. En 1,3% de los pacientes la insulina inhalada produce una reducción significativa de la VEF1, especialmente en los pacientes con DM-1, pero es de carácter reversible luego de la suspensión del tratamiento.

Reflexiones finales

En el Reino Unido, el National Institute for Health and Clinical Excellence, recomienda que la insulina inhalada será indicada solamente por diabetólogos y en pacientes que tienen rechazo franco a punciones repetidas con aguja, o tienen problemas importantes en las zonas de inyección. El German Institute for Quality and Efficiency in Health Care, llegó a la conclusión de que la insulina inhalada no ofrece beneficios adicionales sobre la insulina administrada en forma subcutánea.