Métodos

En este ensayo doble ciego y con grupos paralelos en el que participaron 70 pacientes con diabetes tipo II, asignamos aleatoriamente a 34 pacientes a recibir 100 mg de anakinra (un antagonista recombinante humano del receptor de la interleucina-1) por vía subcutánea una vez al día durante 13 semanas y a 36 pacientes a recibir un placebo.

Todos los participantes se sometieron a una prueba de tolerancia oral a la glucosa, seguida de una dosis intravenosa en embolada de 0,3 g de glucosa por kilogramo de masa corporal, 0,5 mg de glucagón y 5 g de arginina en la situación basal y a las 13 semanas.

Además, a 35 pacientes se les realizó un estudio de clamp euglucémico hiperinsulinémico. El criterio principal de valoración fue la variación en el nivel de hemoglobina glicosilada, y los criterios secundarios de valoración fueron los cambios en la función de las células beta, la sensibilidad a la insulina y los marcadores de inflamación.

Resultados

Al cabo de 13 semanas, en el grupo tratado con anakinra el nivel de glucohemoglobina era 0,46 puntos porcentuales menor que en el grupo que recibió el placebo (p=0,03); la secreción del péptido C había aumentado (p=0,05) y se observaron reducciones en el cociente proinsulina:insulina (p=0,005) y en los niveles de interleucina-6 (p<0,001) y de proteína C reactiva (p=0,002).

La resistencia a la insulina, la expresión génica regulada por insulina en el músculo esquelético, las concentraciones séricas de adipocinas y el índice de masa corporal eran similares en los dos grupos del estudio.

No se constataron hipoglucemias sintomáticas y no hubo acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco evidentes.

Conclusiones

La inhibición de la interleucina-1 con anakinra mejoró la glucemia y la función secretora de las células beta y redujo los marcadores de inflamación sistémica.

(Número en ClinicalTrials.gov: NCT00303394 [ClinicalTrials.gov] .)

Source Information

From the Steno Diabetes Center, Gentofte (C.M.L., A. Vaag, T.M.-P.), and Biostatistics, Novo Nordisk, Bagsvaerd (A. Vølund) — both in Denmark; the Clinic for Endocrinology and Diabetes, University Hospital Zurich and Center for Integrative Human Physiology (M.F., J.A.E., M.Y.D.), and the Department of Biostatistics, University of Zurich (B.S.) — both in Zurich; and the University of Lund, Lund (A. Vaag), and the Karolinska Institute, Stockholm (T.M.-P.) — both in Sweden.

Drs. Larsen, Faulenbach, Mandrup-Poulsen, and Donath contributed equally to this article.

Address reprint requests to Dr. Donath at the Division of Endocrinology and Diabetes, University Hospital, CH-8091 Zurich, Switzerland, or at marc.donath@usz.ch.

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Editorial
(Publicado en The New England Journal of Medicine acompañando al artículo original)

Tratamiento de la diabetes: "Uniendo lo separado"
Kristina I. Rother

Titulo original: Diabetes Treatment — Bridging the Divide

Una perspectiva sobre las investigaciones en diabetes mellitas, en el campo de la terapéutica. Entre otros, sus objetivos principales son el desarrollo de un medicamento óptimo y la prevención de la muerte de las células ß

En términos simples, dice Rother, la diabetes mellitus proviene de la incapacidad de las células beta del páncreas para mantener una secreción adecuada de insulina, con el fin de prevenir la hiperglucemia. La insuficiencia de las células beta resulta de una combinación de factores genéticos y ambientales. En la diabetes de tipo 1, el mecanismo principal es la respuesta autoinmune contra las células beta mediada por las células T mientras que la resistencia a la insulina sería la base de la anormalidad metabólica de la diabetes de tipo 2. Pero, todavía no ha quedado establecido porqué dicha resistencia desencadena la falla de las células beta.

“Los autores informan que la anakinra, un antagonista del receptor de la citocina antiinflamatoria interleucina 1, tiene mucha participación en el daño de las células beta en la diabetes de tipo 1, pero mejora el control de la glucosa y la secreción de insulina en los pacientes de tipo 2,” Este agente también redujo los marcadores de inflamación sistémica. Durante muchos años, dicen los autores, los intentos por distinguir los diferentes tipos de diabetes se han acompañado de modificaciones en las definiciones, las cuales reflejan el estado de nuestro conocimiento. Los términos han cambiado de diabetes juvenil y del adulto a diabetes insulino dependiente y no insulino dependiente y finalmente a diabetes tipo 1 y tipo 2. Por otra parte, existen varias formas intermedias, como la diabetes autoinmune latente del adulto o “tipo 1.5.”

Los determinantes genéticos de las dos formas principales de diabetes son diferentes. La diabetes tipo 1 está estrechamente asociada con ciertos haplotipos HLA, una relación que sustenta el concepto de que esta afección es sobre todo una enfermedad autoinmune. En la diabetes tipo 2, se cree que los genes que intervienen son el KCNJ11, que codifica los canales de potasio sensibles al ATP de los islotes Kir6.2, y el TCF7L2, que regula la expresión del gen del proglucagón y por lo tanto la producción del péptido 1 símil glucagón.

Se ha comprobado que los efectores de la falla de las células beta son similares en los dos tipos de diabetes, independientemente del evento desencadenante. La glucotoxicidad y la lipotoxicidad inducen el estrés oxidativo y las citocinas inflamatorias que regulan hacia arriba, lo que conduce al daño celular y promueve la apoptosis de las células beta, sin tener en cuenta el tipo de diabetes. Otro factor hallado recientemente en los animales de experimentación es la inervación anormal de los islotes en ambos tipos de diabetes. Por lo tanto, dicen, la disminución del estrés de las células beta abre la puerta a abordajes terapéuticos que podrían ser usados en todos los tipos de diabetes.

Un ejemplo es el tratamiento con anakinra, una versión recombinante del antagonista del receptor de la interleucina 1 que se presenta naturalmente en los seres humanos y que bloquea los efectos de la interleucina 1á y 1â . Ambas formas de interleucina 1, producidas por muchas células (linfocitos, células endoteliales, adipositos y células beta) representan un papel importante en la defensa del huésped pero también pueden inducir fiebre, anorexia, hipotensión, destrucción del cartílago, y la apoptosis de las células beta. El tratamiento con el antagonista del receptor de la interleucina 1, fue aprobado en Estados Unidos por la Food and Drug Administration para la artritis reumatoidea en 2001. También se ha comprobado que el fármaco mejora los síntomas de la enfermedad inflamatoria multisistémica de comienzo neonatal. En general, se han observado pocos efectos colaterales, pero recientemente se ha conocido 1 muerte por causas cardíacas en un paciente con enfermedad de Still (artritis reumatoidea sistémica de comienzo juvenil) enseguida de haber comenzado el tratamiento con anakinra.

“El valor de las observaciones reportadas por Larsen y col.” dice Rother,  “va más allá del papel específico del antagonista del receptor de interleucina. Una consideración importante es que aunque el papel de la inflamación “incendiada” en la patogénesis de la resistencia a la insulina está bien establecido, su importancia en relación con los mecanismos de la disfunción de las células beta y la muerte no se comprende bien. Con respecto a esto, el estudio de Larsen y col. cobra mayor interés. Los autores informan una mejoría escasa de la secreción de insulina junto con una caída brusca de los niveles de proteína C reactiva y de interleucina 6.

Aunque los autores del estudio que me ocupa no están de acuerdo con esta interpretación, dice Rother, la respuesta a la anakinra también podría atribuirse a la poca mejoría de la sensibilidad a la insulina resultante de la reducción de la inflamación sistémica. Tal conclusión, dicen los investigadores, coincide con la demostración que ciertas citocinas empeoran la señalización de la insulina, y apoyan el concepto que el tratamiento de la inflamación subyacente mejora el control de la diabetes. Es probable que esto sea un aspecto de los efectos beneficiosos de las estatinas y las glitazonas. No solo la anakinra hace coincidir los mecanismos de la enfermedad y los tratamientos apropiados para los diferentes tipos de diabetes. Por ejemplo, dice, algunos agentes orales que son administrados para mejorar la sensibilidad a la insulina de la diabetes tipo 2 también son antiapoptóticos (metformina) o tienen efectos inmunomoduladores (glitazonas).

Por lo tanto, estos fármacos u otros similares pueden ser incluidos en el tratamiento de la diabetes tipo 1. El interés en desarrollar terapias que no solo mejoren la función de las células beta en el corto plazo (por ej., controlando la hiperglucemia posprandial) es cada vez mayor aunque también interesa preservar la masa de células beta o promover su regeneración. En la actualidad, se han aprobado dos fármacos, la exenatida y la sitagliptina, que no solo son insulinotrópicos sino que también promueven la proliferación de las células beta en los roedores. Falta comprobar si estos efectos también ocurren en los seres humanos diabéticos. La base de este enfoque terapéutico nuevo es la identificación de varios mecanismos moleculares de la insuficiencia de las células beta y el haber comprobado que las células beta tienen una capacidad innata para replicarse, aunque muy lentamente.

Sin embargo, se destaca que el tratamiento con anakinra genera una mejoría leve en el control de la glucemia, con un efecto máximo a las 4 semanas pero con tendencia a ascender el nivel de la hemoglobina glicosilada en la semana 13. Dado que el control de la glucemia basal es variable como así el tipo de tratamiento concomitante, es difícil deducir la efectividad del tratamiento con anakinra en las diferentes etapas de la enfermedad. En general, ninguno de los medicamentos disponibles en la actualidad (incluyendo los agentes orales mencionadas antes) son eficaces usados en monoterapia prolongada y ninguno de ellos tiene el poder de detener la declinación continua de la masa de células beta. Aunque los hallazgos sobre la anakinra abren nuevos caminos para demostrar que la inhibición de la función de las citocinas puede restaurar la secreción de insulina, la meta final para prevenir la muerte de las células beta es mejorar el control de la glucemia sin necesidad de administrar terapias combinadas de 3 o 4 medicamentos.

Para finalizar, la autora menciona que en la primera centuria, Publilus Syrus declaró que “es mejor usar medicinas al comienzo que a último momento,” expresión que sirve de guía para continuar la investigación y obtener un medicamento óptimo para la diabetes.

Referencias

1. Perrier S, Darakhshan F, Hajduch E. IL-1receptor antagonist in metabolic diseases: Dr Jekyll or Mr Hyde? FEBS Lett 2006;580:6289-94.
2. Ruiz PJ, Masliah E, Doherty TA, Quach A, Firestein GS. Cardiac death in a patient with adult-onset Still’s disease treated with the interleukin 1 receptor inhibitor anakinra. Ann Rheum Dis 2007;66:422-3.
3. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006;444:860-7.
4. Meier JJ, Bhushan A, Butler AE, Rizza RA, Butler PC. Sustained beta cell apoptosis in patients with long-standing type 1 diabetes:  indirect evidence for islet regeneration? Diabetologia 2005;48:2221-8.

Fuente: Clinical Endocrinology Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda. EE.UU.

Cita: Kristina I. Rother. Diabetes Treatment — Bridging the Divide. N Engl J Med 356;15. Abril 12, 2007

URL: http://content.nejm.org/cgi/content/short/356/15/1499

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de Intramed.